Il potenziale d'azione: come un neurone trasmette un segnale

Il segnale che porta ogni percezione, ogni comando motorio, ogni pensiero attraverso il sistema nervoso non è un flusso continuo: è una sequenza di impulsi identici, tutto-o-nulla, che si rigenerano lungo l’assone — e capire come nascono e cosa codificano è il prerequisito per giudicare quanto il “neurone” delle reti neurali artificiali assomigli davvero al suo omonimo biologico.

Negli anni Trenta del Novecento, il fisiologo inglese John Zachary Young (1907-1997, zoologo di Oxford) studiava il sistema nervoso dei calamari e notò una struttura che gli anatomisti precedenti avevano scambiato per un vaso sanguigno. Non era un vaso: era un assone, la fibra che esce da un neurone per trasmettere il suo segnale. Ed era enorme — fino a mezzo millimetro, in alcuni casi quasi un millimetro di diametro, contro il micron scarso degli assoni dei mammiferi.

Il calamaro lo usa per la fuga a getto: un comando che deve raggiungere il mantello in fretta e simultaneamente, e un assone grosso conduce in fretta.

Per gli anatomisti era una curiosità. Per i fisiologi fu uno strumento. In un assone largo mezzo millimetro si può infilare un elettrodo senza distruggerlo. Nel 1939, ad Alan Hodgkin e Andrew Huxley riuscì la prima registrazione di un potenziale d’azione fatta dall’interno di una fibra nervosa. Tredici anni dopo, lo stesso preparato — l’assone gigante di calamaro — produsse il modello matematico che è ancora oggi la base di come capiamo il segnale nervoso, e valse ai due un premio Nobel.

Questo capitolo è il secondo della Parte III. Il primo, Neuroni, sinapsi, plasticità, ha dato le coordinate macroscopiche: circa ottantasei miliardi di neuroni, venti watt di consumo, il neurone come unità anatomica discreta separata dalle altre da una fessura. Restava una domanda operativa che quel capitolo non poteva chiudere: come fa, concretamente, un neurone a mandare un segnale da una parte all’altra? La risposta è il potenziale d’azione, e occuparla bene richiede un capitolo a sé.

Perché questo capitolo

Tre ragioni: una di fisica, una di metodo, una di igiene terminologica.

La fisica. Un neurone non è un cavo. Sembra un cavo — un corpo cellulare da cui esce una lunga fibra — e la tentazione è pensarlo come tale. Ma un cavo trasmette per conduzione passiva, e un segnale elettrico in un cavo biologico si attenua su scala di pochi millimetri. Gli assoni, invece, possono essere lunghissimi: il motoneurone che comanda un muscolo del piede ha il corpo cellulare nel midollo spinale e l’assone arriva fin laggiù, quasi un metro.

Se la trasmissione fosse passiva, nessun segnale partito dal midollo arriverebbe al piede: si spegnerebbe dopo qualche millimetro. Il neurone risolve il problema con un segnale che non si attenua perché si ricostruisce da solo a ogni tratto di membrana. Capire come, è capire l’alfabeto del sistema nervoso.

Il metodo. Il potenziale d’azione non è solo un fenomeno: è anche il primo caso, nella biologia, in cui un evento complesso è stato predetto quantitativamente da un modello matematico, non solo descritto a parole. Il lavoro di Hodgkin e Huxley del 1952 è un caso di studio su come si passa da “abbiamo osservato che succede X” a “ecco le equazioni che dicono quanto X, quando, e cosa cambia se”.

Per chi viene dall’informatica, è un esempio istruttivo di modellazione: un modello fenomenologico — che descrive il comportamento senza pretendere di conoscere il meccanismo microscopico — che si rivela predittivo e, decenni dopo, viene confermato a livello molecolare.

L’igiene terminologica. Le “reti neurali” artificiali prendono il nome dal neurone biologico. Per giudicare quanto quel nome regga — il lavoro che fa il capitolo Cervello e rete neurale — bisogna prima sapere con precisione cosa il neurone biologico fa. Anticipazione netta, da tenere a mente per tutto il capitolo: il neurone biologico comunica con eventi discreti distribuiti nel tempo; il neurone artificiale standard comunica con un singolo numero reale. Non è un dettaglio implementativo. È una differenza di natura.

Contesto: il calamaro, gli elettrodi e una guerra in mezzo

Prima di entrare nella meccanica, alcune coordinate storiche, perché la storia di questo concetto è anche la storia di come lo si è potuto misurare.

1791-1850. La preistoria del problema. Luigi Galvani (1737-1798, medico e fisico bolognese) mostra che la gamba di una rana morta si contrae sotto stimolo elettrico: il tessuto vivente ha a che fare con l’elettricità. È l‘“elettricità animale”, contestata dal fisico Alessandro Volta, che attribuisce il fenomeno al contatto tra metalli diversi. La disputa Galvani-Volta — uno dei dibattiti scientifici più aspri del Settecento — lascia comunque acquisito un fatto: i nervi conducono segnali elettrici. A metà Ottocento, il fisiologo tedesco Emil du Bois-Reymond misura per la prima volta una variazione elettrica associata al passaggio del segnale lungo un nervo, e Hermann von Helmholtz, nel 1850, riesce addirittura a misurarne la velocità — scoprendo che non è istantanea, ma dell’ordine di decine di metri al secondo. Il segnale nervoso ha una velocità finita: già questo dice che non è elettricità che “scorre in un filo”.

1902. Julius Bernstein (1839-1917, fisiologo tedesco) propone l’ipotesi di membrana: il potenziale di riposo nasce da una membrana selettivamente permeabile al potassio, e il segnale nervoso sarebbe una transitoria perdita di quella selettività. È un’intuizione per metà giusta. La parte giusta — membrana, selettività, potassio a riposo — sopravvive fino a oggi. La parte sbagliata è la spiegazione dello spike: Bernstein pensava a un collasso della selettività, una membrana che durante il segnale diventa permeabile a tutto. La verità, che Hodgkin e Huxley dimostreranno, è opposta: lo spike non è una perdita di selettività, è un cambio attivo di selettività — la membrana diventa, per un istante, selettivamente permeabile al sodio. L’overshoot a +40 mV è la prova: se la membrana collassasse a permeabilità uniforme, il potenziale andrebbe verso lo zero, non oltre. Va oltre perché insegue, per un istante, il potenziale di equilibrio del sodio.

Anni Trenta. J.Z. Young identifica l’assone gigante di calamaro come struttura nervosa, non vascolare. La specie usata negli esperimenti che contano è Loligo, il calamaro comune del Mare del Nord e dell’Atlantico.

1939. Ad Alan Hodgkin (1914-1998, fisiologo inglese di Cambridge) e Andrew Huxley (1917-2012, fisiologo inglese, anche lui a Cambridge) riesce la prima registrazione intracellulare di un potenziale d’azione: infilano un sottile elettrodo capillare dentro l’assone gigante e misurano la differenza di potenziale tra interno ed esterno della membrana mentre il segnale passa. Il risultato esce su Nature il 21 ottobre 1939. Poche settimane dopo, la guerra interrompe la ricerca per circa sette anni: Hodgkin lavorerà al radar, Huxley alla balistica.

1947-1949. Ripreso il lavoro, il problema diventa metodologico. Per capire la membrana servirebbe misurare la corrente che la attraversa a un voltaggio dato — ma la corrente cambia il voltaggio, e si gira in tondo. La soluzione è una tecnica chiamata voltage clamp (letteralmente “blocco del voltaggio”): la introduceremo tra poco. Le sue radici sono nel lavoro di Kenneth Cole e George Marmont a Woods Hole, negli Stati Uniti, intorno al 1947; Hodgkin e Huxley la perfezionano a Plymouth nel 1949.

1952. Hodgkin e Huxley pubblicano sul Journal of Physiology cinque articoli. I primi quattro, usciti in aprile, riportano le misure: le correnti di sodio e di potassio isolate, le relazioni corrente-voltaggio. Il quinto, di agosto — “A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve”, volume 117, pagine 500-544 — costruisce il modello matematico completo. È uno dei paper più citati nella storia della neuroscienza, oltre trentamila citazioni.

1963. Hodgkin e Huxley ricevono il premio Nobel per la fisiologia o la medicina, condiviso con l’australiano John Eccles (che lavorava sulla trasmissione sinaptica, l’argomento del capitolo successivo).

Da qui in avanti il capitolo segue questo ordine: prima il punto di partenza statico (il potenziale di riposo), poi l’evento dinamico (il potenziale d’azione e le sue fasi), poi il modello che lo formalizza (Hodgkin-Huxley), poi la propagazione lungo l’assone, infine la domanda più interessante per chi viene dall’AI — cosa, esattamente, viene codificato in una sequenza di impulsi.

Il punto di partenza: il potenziale di riposo

Un neurone che non sta facendo niente non è elettricamente neutro. La sua membrana — il sottile doppio strato di lipidi che separa l’interno della cellula dall’esterno — porta una differenza di potenziale: l’interno è negativo rispetto all’esterno. Questo valore è il potenziale di riposo (resting potential), e in un neurone tipico vale circa -65 millivolt (i testi variano tra -60 e -70 mV a seconda del tipo di cellula). Il segno meno significa “interno negativo”.

Da dove viene questa carica? Da due fatti che lavorano insieme.

Primo: i gradienti di concentrazione. Dentro e fuori la cellula, le concentrazioni degli ioni sono diverse e tenute diverse. Lo ione sodio (Na+, un atomo di sodio con una carica positiva) è abbondante fuori e scarso dentro. Lo ione potassio (K+) è abbondante dentro e scarso fuori.

Questi gradienti non si mantengono da soli: la diffusione tenderebbe a pareggiarli. A tenerli su c’è una proteina di membrana, la pompa sodio-potassio (Na+/K+-ATPasi), che consuma energia — molecole di ATP, la “valuta energetica” della cellula — per spingere il sodio fuori e il potassio dentro, contro i rispettivi gradienti. A ogni ciclo espelle tre ioni sodio e importa due ioni potassio. La pompa non genera direttamente il segnale: tiene “carica la batteria” che il segnale poi userà.

Secondo: la permeabilità selettiva. La membrana a riposo non lascia passare tutti gli ioni allo stesso modo. Possiede canali — proteine che formano un poro — sempre aperti, detti canali di leak (perdita), e a riposo questi canali sono molto più permeabili al potassio che al sodio. Il potassio, abbondante dentro, tende quindi a uscire seguendo il suo gradiente.

Ma uscendo porta via carica positiva, e l’interno diventa più negativo; a un certo punto la negatività interna è tale da trattenere il potassio (le cariche positive sono richiamate dalla negatività che hanno lasciato dietro). Il valore di potenziale a cui il flusso netto di potassio si annulla è il suo potenziale di equilibrio, circa -85 mV. Per il sodio lo stesso ragionamento dà un potenziale di equilibrio di circa +60 mV.

Il potenziale di riposo si assesta vicino — ma non esattamente — al valore del potassio, perché a riposo il potassio è lo ione più permeante ma non l’unico.

La relazione precisa che pesa il contributo di ogni ione per la sua permeabilità è l’equazione di Goldman-Hodgkin-Katz; la sua versione semplificata per un solo ione è l’equazione di Nernst, che dà il potenziale di equilibrio in funzione del rapporto tra le concentrazioni dentro e fuori. Non servono qui i dettagli algebrici: basta l’intuizione. Il potenziale di riposo è una posizione di compromesso tra gli ioni che possono passare, dominata da quello che passa di più.

In una frase: il neurone a riposo è una batteria carica e instabile. Tutto il gradiente è pronto, immagazzinato; manca solo un grilletto.

L’evento: le fasi del potenziale d’azione

Il grilletto è uno stimolo che spinge il potenziale di membrana verso valori meno negativi. In laboratorio lo stimolo è una corrente iniettata da un elettrodo; in un neurone vivo è la somma degli input che arrivano dalle sinapsi degli altri neuroni (come quella somma porti alla soglia è materia del capitolo sulle sinapsi). Quello che succede dopo è una sequenza stereotipata di circa uno-due millisecondi. La descriviamo per fasi.

Fase 1 — la soglia. Spostare il potenziale verso valori meno negativi si dice depolarizzare (la membrana si allontana dalla sua polarizzazione di riposo). Finché la depolarizzazione resta piccola, non succede niente di drammatico: il potenziale, lasciato a sé, torna al riposo. Ma esiste un valore critico — la soglia (threshold), tipicamente intorno a -55 mV, cioè dieci-quindici millivolt sopra il riposo — oltre il quale il sistema si auto-innesca. Sotto soglia, niente. Sopra soglia, l’evento parte e va fino in fondo.

Fase 2 — la depolarizzazione. Alla soglia, una popolazione speciale di canali si apre in massa: i canali del sodio voltaggio-dipendenti. “Voltaggio-dipendenti” significa che la loro apertura è comandata dal potenziale di membrana stesso: quando il potenziale supera la soglia, i canali del sodio si aprono. Il sodio, abbondante fuori e richiamato sia dal gradiente di concentrazione sia dalla negatività interna, entra di corsa.

E qui sta il cuore del meccanismo: l’ingresso di sodio depolarizza ulteriormente la membrana, e più la membrana è depolarizzata più canali del sodio si aprono, e più sodio entra. È un feedback positivo — un circolo che si auto-rinforza. Il potenziale schizza verso l’alto, supera lo zero, arriva a un picco intorno a +40 mV (l’interno diventa, per un istante, positivo rispetto all’esterno: si parla di overshoot). Tutto questo in circa un millisecondo.

Fase 3 — la ripolarizzazione. Il potenziale non resta in cima: deve tornare giù. Due eventi lo riportano. Primo, i canali del sodio si inattivano. L’inattivazione è uno stato distinto dalla semplice chiusura: un segmento della proteina del canale si ripiega e blocca il poro dall’interno, come un tappo. Un canale del sodio inattivato non lascia più passare sodio e non può riaprirsi finché il potenziale non è risceso.

Secondo, entrano in gioco i canali del potassio voltaggio-dipendenti. Anche questi si aprono in risposta alla depolarizzazione, ma sono più lenti dei canali del sodio: quando si aprono per bene, la depolarizzazione è già al picco. Aperti, lasciano uscire potassio, che porta via carica positiva. Sodio che non entra più, potassio che esce: il potenziale ricade verso il riposo.

Fase 4 — l’iperpolarizzazione. I canali del potassio sono lenti anche a chiudersi: restano aperti un po’ troppo a lungo. Il potassio continua a uscire anche dopo che il potenziale ha raggiunto il valore di riposo, e così il potenziale scende sotto il riposo per qualche millisecondo — diventa più negativo del normale. Questo undershoot, o iperpolarizzazione postuma, si riassorbe quando i canali del potassio finiscono di chiudersi.

Da questa sequenza emergono due principi che valgono più di tutte le date.

Il principio del tutto-o-nulla

Il potenziale d’azione non è graduato. Sopra soglia scatta sempre con la stessa ampiezza, la stessa forma, la stessa durata. Sotto soglia non scatta. Non esiste un “mezzo spike” né uno “spike doppio”: esiste lo spike, sempre uguale a sé stesso, oppure il suo assenza. Questo è il principio del tutto-o-nulla (all-or-none).

La conseguenza è profonda e va capita bene, perché regge tutto il resto del capitolo. Se ogni spike è identico, l’intensità di uno stimolo non può essere codificata nell’ampiezza del singolo spike. Uno stimolo forte e uno debole, se entrambi superano la soglia, producono spike identici.

Allora dove finisce l’informazione sull’intensità? Va a finire in due posti: nella frequenza degli spike (quanti al secondo) e nel loro pattern temporale (come sono distribuiti nel tempo). Uno stimolo forte non fa spike più grandi: fa spike più fitti. Questo è il ponte verso la sezione sulla codifica neurale, ed è anche, già da ora, una prima differenza marcata rispetto al neurone artificiale standard, che invece ha un output graduato continuo.

Il punto in cui lo spike nasce, in un neurone reale, è una zona specifica chiamata collinetto assonico (axon hillock), dove l’assone parte dal corpo cellulare. È lì che i canali del sodio voltaggio-dipendenti sono più densi e la soglia più bassa. Il collinetto fa, di fatto, una somma: integra tutti gli input arrivati dai dendriti e decide se il totale supera la soglia. Il neurone è, in questo senso preciso, un integratore con soglia.

Il periodo refrattario

Subito dopo aver emesso uno spike, il neurone attraversa una finestra in cui non può emetterne un altro, o può farlo solo a fatica. Si chiama periodo refrattario e ha due parti.

Il refrattario assoluto dura circa uno-due millisecondi: in questa finestra, nessuno stimolo, per quanto forte, può produrre un nuovo spike. La ragione è meccanica: i canali del sodio sono inattivati — col loro tappo proteico in posizione — e non possono riaprirsi finché il potenziale non è risceso a sufficienza. Senza canali del sodio apribili, niente feedback positivo, niente spike.

Il refrattario relativo segue, e dura qualche millisecondo: in questa finestra un nuovo spike è possibile, ma serve uno stimolo più forte del normale. Due motivi: parte dei canali del sodio è ancora inattivata (quindi il feedback positivo parte in salita), e i canali del potassio sono ancora parzialmente aperti (quindi c’è una corrente che spinge in basso e va vinta).

Il periodo refrattario non è un difetto: ha due funzioni precise. Primo, impone un tetto alla frequenza di scarica. Se il refrattario assoluto dura un millisecondo, un neurone non può fare più di circa mille spike al secondo, e in pratica molto meno — frequenze tipiche vanno da pochi spike al secondo a qualche centinaio di hertz.

Secondo, e più sottile, garantisce che il potenziale d’azione si propaghi in una sola direzione lungo l’assone. Ci torniamo nella sezione sulla propagazione: l’idea è che il tratto di assone appena attraversato dallo spike è refrattario, quindi lo spike non può “tornare indietro” e procede solo in avanti.

L’intuizione: due modi di vedere lo spike

Prima di passare al formalismo, conviene fissare l’idea con due immagini diverse. La prima è fisica, la seconda è dinamica; non sono in conflitto, illuminano lati diversi dello stesso fenomeno.

Primo angolo: la valanga

Pensa a un pendio di neve carico, sul punto di staccarsi. Niente succede finché il disturbo resta piccolo: un fiocco che cade, un passo leggero, e la neve resta dov’è. Ma esiste un disturbo critico oltre il quale il pendio cede, e quando cede non cede “un po’”: cede tutto, in una valanga che si auto-alimenta — la neve in movimento trascina altra neve, che trascina altra neve ancora.

Il potenziale d’azione è una valanga elettrica. Il pendio carico è il gradiente di sodio, tenuto pronto dalla pompa: energia immagazzinata, in attesa. Il disturbo critico è la soglia. Sotto soglia, la depolarizzazione si riassorbe come un passo sulla neve stabile. Sopra soglia, parte il feedback positivo: il sodio che entra apre altri canali del sodio, che fanno entrare altro sodio.

Una volta partita, la valanga non si modula con la forza del disturbo che l’ha innescata — un disturbo grande e uno appena sufficiente producono la stessa valanga. È il tutto-o-nulla visto da un’altra angolazione: l’evento non eredita la “taglia” della causa, eredita solo il fatto di essere stato innescato. E come dopo una valanga il pendio resta per un po’ scarico e incapace di farne un’altra, così dopo lo spike il neurone è refrattario.

L’immagine cattura tre cose insieme: la soglia, il feedback positivo, e perché l’intensità dello stimolo non finisce nell’ampiezza del singolo evento. Quello che non cattura è la discesa — il modo in cui il sistema si rimette a posto. Per quello serve il secondo angolo.

Secondo angolo: due interruttori con velocità diverse

Immagina la membrana governata da due interruttori, comandati entrambi dallo stesso segnale — il voltaggio — ma con tempi di reazione diversi. L’interruttore del sodio è veloce: appena il voltaggio supera la soglia, scatta quasi subito e fa entrare sodio. L’interruttore del potassio è lento: lo stesso voltaggio gli ordina di aprirsi, ma lui ci mette di più, e quando finalmente si apre il sodio ha già fatto il suo lavoro.

Questo sfasamento temporale è lo spike. La salita è il sodio veloce che agisce mentre il potassio è ancora in ritardo. La discesa è il potassio lento che arriva, mentre il sodio — terzo elemento — si auto-disattiva con un suo proprio ritardo (l’inattivazione, il “tappo”). L’iperpolarizzazione finale è il potassio lento anche a spegnersi: resta aperto un attimo di troppo. Lo spike, in questa lettura, non è un evento ma una coreografia di ritardi: tre processi che rispondono allo stesso comando a velocità diverse, e la loro sovrapposizione sfalsata disegna la curva.

È questo secondo angolo che il modello di Hodgkin-Huxley formalizza con precisione: le variabili $m$ , $h$ , $n$ sono esattamente i tre interruttori, ciascuno con la sua velocità di reazione al voltaggio. La valanga spiega perché parte; gli interruttori sfasati spiegano che forma ha.

La meccanica formale: il modello di Hodgkin-Huxley

Tutto quanto detto finora è una descrizione qualitativa: parole su cosa succede. Il salto — storico e concettuale — è trasformarlo in un modello matematico che predice la forma esatta dello spike. È quello che fecero Hodgkin e Huxley nel 1952. Vale la pena seguirlo, perché è un esempio pulito di modellazione e perché il modello è ancora il riferimento.

Il problema metodologico e il voltage clamp

Per costruire un modello servono misure. Servono le correnti che attraversano la membrana a ogni valore di voltaggio. Ma c’è un circolo vizioso: la corrente ionica dipende dal voltaggio (i canali sono voltaggio-dipendenti), e la corrente, fluendo, cambia il voltaggio. Misurando, si insegue un bersaglio mobile.

Il voltage clamp rompe il circolo. È un dispositivo elettronico a retroazione: lo sperimentatore sceglie un valore di potenziale di membrana, e il circuito inietta in ogni istante esattamente la corrente necessaria per tenere la membrana a quel valore, contrastando qualunque corrente ionica la membrana generi. La corrente che il circuito deve iniettare è, con segno opposto, la corrente ionica che si voleva misurare. Bloccando il voltaggio si rende la corrente leggibile.

Hodgkin e Huxley fecero un passo in più: con sostituzioni ioniche. Rimuovendo il sodio dal liquido che bagnava l’assone, eliminavano la corrente di sodio e vedevano isolata quella di potassio; per differenza ricavavano la corrente di sodio. Così separarono i due contributi che, nello spike intero, sono sovrapposti.

La membrana come circuito elettrico

Il modello rappresenta un pezzo di membrana come un circuito elettrico. L’intuizione, da tenere prima delle formule: la membrana ha pochi componenti elettrici elementari, e metterli insieme nel modo giusto basta a riprodurre lo spike.

I componenti sono:

una capacità $C$ : il doppio strato lipidico, isolante con cariche sulle due facce, accumula carica come un condensatore;
tre conduttanze in parallelo, una per il sodio ( $g_{Na}$ ), una per il potassio ( $g_K$ ), una “di leak” ( $g_L$ ) che raccoglie tutto il resto (canali sempre aperti, altri ioni) ed è costante;
ogni conduttanza è in serie con una batteria pari al potenziale di equilibrio del suo ione ( $E_{Na} \approx +60$ mV, $E_K \approx -85$ mV, $E_L$ vicino al riposo).

La legge che governa il circuito è un bilancio di corrente. La corrente totale $I$ che attraversa la membrana è la somma di quella che carica il condensatore più quelle che passano per le tre conduttanze:

$I = C \frac{dV}{dt} + g_K (V - E_K) + g_{Na}(V - E_{Na}) + g_L (V - E_L)$

Letta riga per riga, in parole povere. Il termine $C \, dV/dt$ è la corrente che carica o scarica il condensatore di membrana: $dV/dt$ è la velocità con cui cambia il potenziale, e moltiplicata per la capacità dà la corrente capacitiva.

Ogni termine $g_x (V - E_x)$ è invece una corrente ionica: la conduttanza $g_x$ moltiplicata per la “spinta” $(V - E_x)$ , cioè quanto il potenziale attuale $V$ è lontano dal potenziale di equilibrio $E_x$ di quello ione. Se $V$ è uguale a $E_x$ , la spinta è zero e quello ione non si muove; più $V$ è lontano da $E_x$ , più forte la corrente. Niente di esotico: è la legge di Ohm applicata a ogni canale, più un condensatore.

Il colpo di genio: le conduttanze variabili

Se le tre conduttanze fossero costanti, questo circuito non farebbe niente di interessante: si assesterebbe a un equilibrio e basta. L’idea decisiva di Hodgkin e Huxley è che $g_{Na}$ e $g_K$ non sono costanti: cambiano con il voltaggio e con il tempo. È questa dipendenza che produce la dinamica dello spike.

Per descriverla, Hodgkin e Huxley introdussero delle variabili di gating (“gating” da gate, cancello), numeri compresi tra 0 e 1, interpretati come la probabilità che dei cancelli ipotetici siano aperti. Tre variabili:

$n$ governa il potassio. La conduttanza del potassio è proporzionale a $n^4$ : come se il canale avesse quattro cancelli indipendenti e dovessero essere aperti tutti e quattro perché il canale conduca.
$m$ governa l’attivazione del sodio (l’apertura), $h$ la sua inattivazione (il tappo). La conduttanza del sodio è proporzionale a $m^3 h$ : tre cancelli di attivazione tutti aperti, e il cancello di inattivazione non chiuso.

Le potenze $n^4$ e $m^3 h$ non sono state derivate da una teoria: sono state scelte perché fittavano i dati del voltage clamp meglio di altre. È un modello fenomenologico, e questo va tenuto a mente.

Ogni variabile obbedisce a un’equazione differenziale della forma $dx/dt = \alpha_x (1-x) - \beta_x x$ , dove $\alpha_x$ è il tasso con cui i cancelli chiusi si aprono e $\beta_x$ il tasso con cui gli aperti si chiudono; entrambi sono funzioni del voltaggio, ricavate dalle misure. In parole povere: ogni variabile di gating insegue, con un certo ritardo, un valore di equilibrio che dipende dal voltaggio del momento. Il ritardo diverso tra $m$ (veloce), $h$ (medio) e $n$ (lento) è ciò che dà allo spike la sua forma asimmetrica — salita ripida, discesa più lenta.

Cosa significò il modello

Huxley risolse questo sistema di equazioni differenziali a mano. Nel 1952 non c’erano computer disponibili per il lavoro: usò una calcolatrice meccanica a manovella, una Brunsviga, lavorando per circa tre settimane. Il risultato fu una curva calcolata che riproduceva la forma del potenziale d’azione, la sua ampiezza, la soglia, la velocità di propagazione e il periodo refrattario — tutto, a partire dai parametri misurati col voltage clamp. Per la prima volta un fenomeno biofisico complesso era predetto da un modello, non solo raccontato.

Va marcata la classe di affermazione, perché qui è facile scivolare. Le variabili $m$ , $n$ , $h$ erano, nel 1952, astrazioni matematiche: oggetti dell’equazione, non cose viste al microscopio. Hodgkin e Huxley non avevano osservato nessun “cancello”. Eppure il modello predisse che dovessero esistere canali proteici discreti, con stati distinti (chiuso, aperto, inattivato), che si aprono e chiudono probabilisticamente.

La conferma arrivò decenni dopo, ed è una conferma indipendente. La tecnica del patch clamp, sviluppata da Erwin Neher e Bert Sakmann negli anni Settanta e Ottanta (Nobel 1991), permise di misurare la corrente di singoli canali, mostrando che si aprono e chiudono a scatti, proprio come oggetti discreti. E la cristallografia di Roderick MacKinnon (Nobel per la chimica 2003) risolse la struttura atomica di un canale del potassio.

Il legame tra il modello del 1952 e i canali reali non è dunque un’analogia: è una predizione confermata. Il modello fenomenologico — costruito per descrivere il comportamento, senza pretendere di conoscere il meccanismo microscopico — ha indovinato il meccanismo. È un esito raro, e per chi modella sistemi di qualunque tipo è una lezione: un buon modello del comportamento può vincolare lo spazio dei meccanismi possibili al punto da predirne uno.

La propagazione: come lo spike viaggia lungo l’assone

Finora abbiamo descritto uno spike che nasce in un punto. Ma il segnale deve viaggiare: dal collinetto assonico fino al terminale, in fondo all’assone. Come?

Il meccanismo è una catena rigenerativa. Quando uno spike scatta in un punto dell’assone, la corrente di sodio che entra in quel punto non resta lì: si diffonde lungo l’interno dell’assone e depolarizza il tratto di membrana immediatamente adiacente. Quel tratto adiacente raggiunge la soglia, e lì scatta il suo spike, identico, con la propria corrente di sodio, che depolarizza il tratto ancora successivo, e così via.

Lo spike, quindi, non “scorre” lungo l’assone come acqua in un tubo: si ricostruisce a ogni tratto. Ecco perché non si attenua, mentre un segnale passivo in un cavo sì: ogni tratto rifà il segnale da capo, a piena ampiezza.

E perché va in una sola direzione? Qui torna il periodo refrattario. Il tratto appena attraversato dallo spike è in refrattario assoluto — i suoi canali del sodio sono inattivati. Lo spike, che potrebbe depolarizzare sia il tratto davanti sia quello dietro, trova il tratto dietro incapace di rispondere e quello davanti pronto. Procede solo in avanti. Il refrattario è ciò che dà alla propagazione la sua direzione.

Conduzione continua contro conduzione saltatoria

In un assone “nudo”, senza rivestimento, questa catena rigenerativa avviene a ogni tratto di membrana: conduzione continua. È affidabile ma lenta, perché ogni micron deve fare il suo lavoro completo. La velocità cresce con il diametro dell’assone — più precisamente con la radice quadrata della sezione — ed è esattamente per questo che l’assone di calamaro è gigante: serve velocità per la fuga, e l’unico modo che un invertebrato ha di andare più veloce è ingrossare l’assone. Ma c’è un limite pratico: non si può riempire un sistema nervoso di assoni da mezzo millimetro.

I vertebrati hanno una soluzione diversa e molto più economica: la mielina. Cellule specializzate — gli oligodendrociti nel sistema nervoso centrale, le cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico — avvolgono l’assone con molti strati di membrana ricca di lipidi. I lipidi sono isolanti elettrici: la guaina mielinica funziona come l’isolante di un cavo.

Ma la guaina non è continua. A intervalli regolari — ogni decimo di millimetro fino a circa un millimetro — è interrotta da un breve tratto di assone scoperto: il nodo di Ranvier (dal fisiologo francese Louis-Antoine Ranvier, che li descrisse nel 1878). I nodi sono densamente popolati di canali del sodio voltaggio-dipendenti; i tratti mielinizzati tra un nodo e l’altro ne sono quasi privi.

Il risultato cambia la dinamica della propagazione. Nei tratti coperti di mielina il segnale viaggia in modo passivo, veloce, senza dover rigenerarsi — la mielina riduce le perdite e accelera la diffusione. La rigenerazione completa, costosa, avviene solo ai nodi. Il potenziale d’azione, di fatto, “salta” da un nodo al successivo: questa è la conduzione saltatoria (da saltare, balzare). Salta i tratti isolati, si rigenera ai nodi.

L’effetto è un aumento di velocità di oltre un ordine di grandezza, a parità di diametro. Le fibre nervose dei mammiferi coprono un intervallo ampio: dalle fibre sottili e amieliniche, circa mezzo metro o pochi metri al secondo (per esempio le fibre del dolore “lento”, quello sordo e diffuso), fino alle fibre spesse e mieliniche, che arrivano a settanta-centoventi metri al secondo (i motoneuroni, le fibre della propriocezione).

Il rovescio della medaglia: la mielina è fragile. Quando viene danneggiata — come nella sclerosi multipla, malattia in cui il sistema immunitario attacca la mielina del sistema nervoso centrale — gli assoni sono intatti ma il segnale rallenta, si distorce, o si blocca. La conduzione saltatoria mostra qui il suo punto debole: dipende da una struttura — la guaina — che è essa stessa biologicamente vulnerabile.

Il costo energetico di uno spike

Vale la pena soffermarsi su un aspetto che il modello a circuito rende quantitativo e che ha conseguenze grandi: lo spike costa. Ogni potenziale d’azione fa entrare sodio nella cellula, e quel sodio, prima o poi, va rimesso fuori. A rimetterlo fuori è la pompa sodio-potassio, che consuma ATP. Ogni spike, quindi, scarica un po’ la batteria, e ricaricarla costa energia metabolica.

Il conto, fatto in dettaglio, spiega un fatto noto della Parte III: il cervello umano consuma circa venti watt, una frazione sproporzionata del bilancio energetico del corpo (circa il 20% del metabolismo a riposo, per un organo che pesa il 2% del peso corporeo). Buona parte di quel consumo è il ripristino dei gradienti ionici dopo l’attività di scarica. Il cervello è caro da far funzionare perché ogni spike lascia un debito energetico.

Questo cambia il modo di leggere alcune scelte evolutive. La conduzione saltatoria non è solo più veloce della conduzione continua: è anche più economica. In un assone nudo il sodio entra lungo tutta la membrana; in un assone mielinizzato entra solo ai nodi di Ranvier. Meno sodio entrato significa meno sodio da espellere, meno ATP bruciato. La mielina compra velocità e risparmia energia — un raro caso in cui due obiettivi di solito in conflitto vanno nella stessa direzione.

Lo stesso vale per il principio del tutto-o-nulla letto in chiave energetica. Emettere spike identici e contare sulla frequenza è un codice meno efficiente del temporal coding in termini di bit per spike. Ma ogni spike è un costo, e un sistema che spara meno spende meno. La sparsità dell’attività neurale — in ogni istante, solo una piccola frazione dei neuroni di un’area scarica — non è solo una proprietà statistica: è in parte una pressione di bilancio energetico. È anche, non per caso, una delle motivazioni dell’hardware neuromorfico citato più avanti: un sistema a spike spende solo quando un evento accade.

La codifica neurale: cosa significa un treno di spike

Arrivati qui, la domanda più interessante per chi viene dall’intelligenza artificiale. Se ogni spike è identico — tutto-o-nulla, sempre la stessa forma — dove sta l’informazione? La risposta, già anticipata: nella sequenza temporale degli spike. Una sequenza di spike emessi da un neurone si chiama treno di spike (spike train), e il problema di capire come l’informazione vi sia codificata si chiama problema della codifica neurale. Ci sono due grandi famiglie di ipotesi, e non si escludono a vicenda.

Rate coding

La prima è la codifica di frequenza (rate coding). L’idea: l’informazione sta nel numero di spike per unità di tempo, cioè nella frequenza di scarica. Uno stimolo più intenso produce una frequenza più alta; uno più debole, una frequenza più bassa. Sotto questa ipotesi, la tempistica precisa del singolo spike è irrilevante — è considerata rumore. Quello che conta è la media su una finestra temporale.

È l’ipotesi più antica e più robusta. Edgar Adrian (1889-1977, fisiologo inglese di Cambridge, Nobel 1932) la documentò già negli anni Venti, registrando da fibre sensoriali: caricando progressivamente un muscolo, vedeva la frequenza di scarica delle fibre crescere in modo regolare con il carico.

Un treno di spike sotto rate coding viene spesso modellato come un processo di Poisson — un modello probabilistico in cui ogni spike ha una probabilità costante di accadere in ogni piccolo intervallo di tempo, indipendentemente dagli altri. Il processo di Poisson cattura bene l’irregolarità che si osserva in vivo: i neuroni reali, anche con uno stimolo costante, non scaricano a intervalli perfettamente regolari.

Il rate coding è robusto perché la media è robusta: il rumore sui singoli spike si lava via mediando. È il suo difetto speculare: mediare richiede tempo, e l’informazione “per spike” trasportata è bassa.

Temporal coding

La seconda famiglia è la codifica temporale (temporal coding). L’idea: l’informazione sta nei tempi precisi dei singoli spike — nel momento esatto in cui uno spike arriva, negli intervalli tra spike successivi (gli inter-spike interval), nelle relazioni di fase tra i treni di spike di neuroni diversi. Sotto questa ipotesi, due treni con la stessa frequenza media ma tempistica diversa portano informazione diversa.

Ci sono casi documentati in cui il temporal coding è chiaramente all’opera. La localizzazione del suono: il sistema uditivo confronta i tempi di arrivo dello stesso suono alle due orecchie, e differenze dell’ordine dei microsecondi — molto più fini di qualunque media di frequenza — bastano a stabilire da che parte viene il suono. Oppure: nella corteccia visiva, alcuni neuroni sembrano codificare informazione nei primi pochi millisecondi dopo la comparsa di uno stimolo, prima che una “frequenza” sia anche solo definibile (per definire una frequenza servono almeno due spike e un intervallo).

Il temporal coding può trasportare molta più informazione per spike del rate coding, ma è fragile: richiede che il sistema abbia orologi precisi, e tollera male il rumore. Uno spike spostato di qualche millisecondo, sotto temporal coding, è un’informazione cambiata; sotto rate coding, è quasi niente.

Il dibattito è aperto

Quale dei due usa il cervello? La risposta onesta, e va data come tale, è: probabilmente entrambi, a seconda del compito e della scala temporale, e quale domini dove è una questione scientifica aperta da decenni. Non è una lacuna che la ricerca non ha ancora colmato per pigrizia: è lo stato genuino del campo. Un sistema sensoriale che deve reagire in fretta a un evento improvviso ha incentivi a usare i primi spike (temporal); un sistema che deve stimare un’intensità stabile ha incentivi a mediare (rate). Il capitolo lascia la questione aperta perché aperta è.

Modelli di spiking: dalla biofisica all’astrazione

Il modello di Hodgkin-Huxley è accurato, ma è costoso: quattro variabili accoppiate per ogni neurone ( $V$ , $m$ , $n$ , $h$ ), un’integrazione numerica fine. Per simulare un singolo neurone va benissimo; per simulare una rete di centomila o un milione di neuroni, il costo diventa proibitivo. La neuroscienza computazionale ha quindi sviluppato una scala di modelli più economici, che rinunciano a parte del realismo in cambio di velocità.

All’estremo economico c’è il modello integrate-and-fire, e la sua variante più usata, il leaky integrate-and-fire (LIF, “integra-e-spara con perdita”). L’idea è sorprendentemente antica: risale a Louis Lapicque (1866-1952, fisiologo francese), che nel 1907 — più di quarant’anni prima che si sapesse alcunché dei canali ionici — notò che la membrana di un nervo di rana si comporta come un circuito elettrico fatto di un condensatore e un resistore.

Il modello LIF, in sintesi: il neurone integra la corrente in ingresso, accumulando potenziale; quando il potenziale raggiunge una soglia, il modello dichiara uno spike e azzera il potenziale. La variante “leaky” aggiunge un termine di perdita, che fa decadere il potenziale verso il riposo se l’input cessa — il neurone “dimentica” lentamente. Una sola equazione, costo minimo. Il prezzo: il LIF non riproduce la forma dello spike (lo spike è un evento imposto a mano, non emergente) né pattern ricchi come il bursting (raffiche di spike ravvicinati).

Lapicque, va notato, costruì il modello senza conoscere il meccanismo: un caso storico in cui la modellazione del comportamento ha preceduto di decenni la comprensione del meccanismo, esattamente l’opposto del percorso di Hodgkin-Huxley.

A metà strada c’è il modello di Izhikevich. Nel 2003, Eugene Izhikevich (neuroscienziato computazionale) pubblicò “Simple Model of Spiking Neurons” sulla rivista IEEE Transactions on Neural Networks: un modello a due equazioni con un solo termine non lineare (un $v^2$ , il potenziale al quadrato).

Il compromesso è felice: il modello costa pochissimo, come un integrate-and-fire, ma riproduce una gamma ampia di comportamenti dei neuroni corticali reali — spiking regolare, bursting, adattamento di frequenza, spike di rimbalzo dopo un’inibizione. Per dare la misura dell’efficienza: con questo modello Izhikevich simulò, in tempo reale, una rete di diecimila neuroni e un milione di sinapsi su un personal computer da 1 GHz dell’epoca.

Questi modelli — LIF, Izhikevich, Hodgkin-Huxley — sono il substrato delle spiking neural networks (SNN), reti i cui nodi comunicano con spike discreti nel tempo, e non con numeri reali continui. A volte le SNN sono chiamate la “terza generazione” di reti neurali, una nozione introdotta dall’informatico austriaco Wolfgang Maass nel 1997 (la prima generazione sarebbe il percettrone, la seconda le reti a valori continui addestrate con backpropagation).

Le SNN sono anche la base concettuale dell’hardware neuromorfico — chip progettati per imitare la dinamica neurale, come Loihi di Intel o TrueNorth di IBM — che punta sull’efficienza energetica della comunicazione a eventi: un nodo che “non spara” non consuma.

Una nota sul “neurone” delle reti neurali artificiali

Vale la pena fermarsi un momento su un confronto che il lettore di questo libro avrà in mente da tempo, e marcarlo con precisione, perché è un punto in cui il linguaggio scivola di continuo.

Il “neurone” di una rete neurale artificiale standard — l’unità di un percettrone, il nodo di un multi-layer perceptron, l’unità di calcolo dentro un transformer — fa questo: prende i suoi input, ne calcola una somma pesata, applica una funzione di attivazione (una funzione non lineare, per esempio una ReLU o una sigmoide), ed emette un numero reale continuo. Quel numero è l’attivazione del neurone.

Il neurone biologico, come abbiamo visto in tutto il capitolo, fa una cosa diversa: emette eventi discreti distribuiti nel tempo — spike — e tutta la ricchezza della codifica neurale, rate o temporal, sta nei tempi e nelle frequenze di quegli eventi, non in un’ampiezza graduata.

C’è una somiglianza, ed è utile per insegnare: in entrambi i casi una soglia trasforma un input graduato in qualcosa di più netto. Nel neurone biologico è la soglia del tutto-o-nulla; nel neurone artificiale è la non-linearità della funzione di attivazione. Ma questa è un’analogia — una corrispondenza didattica — e va chiamata così.

Non è una filiazione: non è che il neurone artificiale “discenda” da una comprensione del potenziale d’azione. È vero che Warren McCulloch e Walter Pitts, nel loro modello del 1943, si ispirarono al neurone biologico come lo si capiva allora (e nel 1943 il modello di Hodgkin-Huxley non esisteva ancora). Ma il deep learning moderno — backpropagation, discesa del gradiente, attention — ha sviluppato la sua matematica in modo largamente autonomo dalla neurofisiologia. La somiglianza nel nome è eredità storica di un’ispirazione vecchia, non un legame meccanicistico vivo.

Un’osservazione che chiude il cerchio: il valore di attivazione continuo di un neurone artificiale viene a volte interpretato come un proxy della frequenza di scarica di un neurone biologico. Se si accetta quell’interpretazione, il neurone artificiale standard si colloca dal lato del rate coding e ignora del tutto il temporal coding — butta via, per costruzione, qualunque informazione stesse nei tempi precisi. Le spiking neural networks nascono in parte proprio per recuperare quella dimensione temporale.

Il confronto completo, con tutte le sue trappole, è il lavoro del capitolo Cervello e rete neurale: qui basta avere fissato il dato di fatto da cui partire — spike discreti contro numeri continui.

Esempi

Un esempio numerico: contare gli spike

Supponiamo di registrare da un neurone sensoriale che codifica, in rate coding, l’intensità di uno stimolo tattile. Definiamo una finestra di osservazione di 100 millisecondi. A riposo, senza stimolo, il neurone emette in media 2 spike nella finestra: una frequenza di scarica di $2 / 0{,}1\,\text{s} = 20$ Hz, la sua attività spontanea di fondo. Applichiamo una pressione leggera: contiamo 5 spike nella finestra, 50 Hz. Una pressione forte: 18 spike, 180 Hz.

Tre cose da notare. Primo, ogni spike è identico: lo stimolo forte non ha prodotto spike “più grandi”, ne ha prodotti di più. Secondo, c’è un tetto: il refrattario assoluto di circa 1-2 ms impedisce di superare qualche centinaio di hertz, e infatti la curva intensità-frequenza si appiattisce sugli stimoli molto forti — il neurone “satura”.

Terzo, se ripetiamo la misura con la stessa pressione leggera, non otterremo esattamente 5 spike ogni volta: magari 4, magari 6. È la variabilità che il processo di Poisson modella. Il rate coding è robusto proprio perché legge la media, non il conteggio esatto della singola prova.

Un esempio in pseudocodice: un neurone leaky integrate-and-fire

Il modello LIF in poche righe rende concreta l’idea di “integratore con soglia”. Il neurone accumula corrente, perde lentamente per il termine di leak, e spara quando supera la soglia.

# Parametri di membrana (valori a scopo illustrativo)
V_riposo   = -65.0   # mV
V_soglia   = -55.0   # mV
V_reset    = -70.0   # mV, valore dopo lo spike (iperpolarizzazione)
tau        = 10.0    # ms, costante di tempo della perdita
dt         = 0.1     # ms, passo di integrazione
R          = 1.0     # resistenza di membrana

V = V_riposo
refrattario_fino_a = -1.0   # tempo fino a cui il neurone e' refrattario

for passo in range(durata_totale):
    t = passo * dt
    I = corrente_in_ingresso(t)        # input, in pratica somma sinaptica

    if t < refrattario_fino_a:
        V = V_reset                    # bloccato: nessuna integrazione
        continue

    # integrazione: il neurone insegue (V_riposo + R*I), con perdita
    dV = (-(V - V_riposo) + R * I) / tau
    V = V + dV * dt

    if V >= V_soglia:
        emetti_spike(t)                # evento tutto-o-nulla
        V = V_reset                    # azzera
        refrattario_fino_a = t + 2.0   # 2 ms di refrattario

Il termine $-(V - V_{riposo})$ è la perdita: tira sempre il potenziale verso il riposo, ed è ciò che rende il modello “leaky”. Senza input, $V$ decade verso $V_{riposo}$ e non succede niente. Con input costante e sufficiente, $V$ sale, tocca la soglia, il neurone emette uno spike e si resetta — e se l’input persiste, il ciclo si ripete a frequenza regolare.

Si vede in chiaro cosa il LIF non fa: la forma dello spike non c’è, è solo la riga emetti_spike; non c’è bursting; non c’è inattivazione del sodio. È l’astrazione minima. Confrontarla con le quattro equazioni accoppiate di Hodgkin-Huxley dà la misura di quanto realismo si è scambiato per velocità.

Uno scenario reale: l’anestetico locale dal dentista

Il dentista inietta un anestetico locale prima di un’otturazione, e per mezz’ora la guancia è insensibile. Il meccanismo è esattamente la fisica di questo capitolo. Anestetici locali come la lidocaina sono bloccanti dei canali del sodio voltaggio-dipendenti: si legano al canale e gli impediscono di aprirsi. Senza canali del sodio apribili, non c’è feedback positivo; senza feedback positivo, non c’è potenziale d’azione.

Le fibre nervose del dolore nella zona infiltrata restano fisicamente intatte — i neuroni sono lì, i loro assoni anche — ma non possono più generare né propagare spike. Il segnale di dolore prodotto dal trapano semplicemente non parte. Quando l’anestetico si diffonde via e viene metabolizzato, i canali tornano liberi, la soglia torna raggiungibile, la sensibilità ritorna. È una dimostrazione clinica quotidiana che il potenziale d’azione dipende dai canali del sodio: togli quelli, togli il segnale.

Un esempio di scala: quanto ci mette un segnale ad arrivare

Mettiamo numeri sulla propagazione, perché la differenza tra fibre fa una differenza percepibile. Toccare una superficie molto calda: il segnale di dolore acuto e localizzato viaggia su fibre mieliniche di medio calibro, diciamo a 20 m/s. Dalla mano alla corteccia c’è circa un metro di percorso: il segnale impiega circa 50 millisecondi. È il dolore “veloce” — quello che fa ritrarre la mano quasi subito.

Lo stesso tocco genera anche un dolore “lento”, sordo e diffuso, che arriva un attimo dopo e persiste. Quel secondo segnale viaggia su fibre sottili e amieliniche a circa 1 m/s: lo stesso metro di percorso richiede circa un secondo intero. La sensazione doppia — la fitta acuta seguita dal bruciore sordo — non è un’illusione: sono due popolazioni di fibre che codificano la stessa lesione e arrivano alla corteccia a circa venti volte di distanza l’una dall’altra.

Il riflesso di ritrazione, ancora più rapido, non aspetta nemmeno la corteccia: lo spike entra nel midollo spinale, attiva lì un motoneurone, e il muscolo si contrae prima che il cervello abbia “saputo” qualcosa. La conduzione saltatoria non è un dettaglio biofisico: è la differenza tra ritrarre la mano in tempo e non ritrarla.

Applicazioni pratiche

Il potenziale d’azione non è solo un argomento da manuale di fisiologia: è il punto di contatto con diversi domini applicativi, alcuni dei quali toccano direttamente chi lavora con sistemi di calcolo.

Neurotecnologia e interfacce cervello-macchina. Le interfacce cervello-macchina (brain-computer interface) leggono spike — letteralmente — da elettrodi impiantati nella corteccia. Un cursore mosso col pensiero, un braccio robotico controllato da un paziente paralizzato: dietro c’è un decodificatore che traduce i treni di spike di centinaia di neuroni motori in un comando. La scelta tra rate coding e temporal coding nel decodificatore non è accademica: determina quanta informazione si estrae e quanto in fretta.

Hardware neuromorfico. I chip neuromorfici già citati — Loihi, TrueNorth — implementano in silicio neuroni a spike. La motivazione è energetica: nelle reti neurali artificiali standard ogni unità calcola sempre, a ogni passo; in una rete a spike un neurone che non spara non consuma. Per carichi sparsi e applicazioni a bassissima potenza (sensori always-on, dispositivi edge), la comunicazione a eventi del modello biologico è un vantaggio architetturale concreto.

Farmacologia. Un’intera classe di farmaci agisce sui canali voltaggio-dipendenti: anestetici locali (bloccanti del sodio, come nell’esempio del dentista), molti antiepilettici (che riducono l’eccitabilità stabilizzando i canali del sodio in stato inattivato), alcuni antiaritmici (gli stessi canali, nel cuore). Capire il modello di Hodgkin-Huxley è capire il bersaglio molecolare di questi farmaci.

Neuroscienza computazionale. Ogni simulazione di rete neurale biologicamente plausibile — dai modelli di colonna corticale ai grandi progetti di simulazione cerebrale — parte da una scelta di modello di neurone lungo la scala Hodgkin-Huxley / Izhikevich / LIF. È un trade-off ingegneristico esplicito tra realismo biofisico e costo computazionale, lo stesso tipo di scelta che si fa scegliendo la risoluzione di una simulazione fisica.

Dove si rompe

La descrizione data finora è quella dei manuali, ed è corretta come prima approssimazione. Ma diversi punti meritano di essere problematizzati: il modello standard è una semplificazione, e le semplificazioni si rompono ai bordi.

Il modello di Hodgkin-Huxley descrive un assone di calamaro, non un neurone di mammifero. L’assone gigante di Loligo ha esattamente due tipi principali di conduttanza voltaggio-dipendente, sodio e potassio, ed è questo a renderlo un preparato così pulito. Un neurone corticale di mammifero ne ha molte di più: diversi sottotipi di canali del potassio, canali del calcio, canali attivati dall’iperpolarizzazione, ciascuno con cinetiche proprie.

Il modello a quattro variabili del 1952 va quindi esteso, talvolta a decine di variabili, per catturare il comportamento di un neurone reale. La struttura concettuale regge — circuito, conduttanze, gating — ma il modello specifico del 1952 non è il modello del cervello umano.

La soglia non è una costante. Abbiamo trattato la soglia come un valore fisso, intorno a -55 mV. In realtà la soglia di un neurone reale varia: dipende dalla storia recente di attività (dopo molti spike si alza), dallo stato dei canali del sodio, dalla velocità con cui arriva la depolarizzazione. Il quadro “c’è una linea fissa, sopra scatta sotto no” è una comodità didattica. Il neurone è più sfumato.

Il dendrite non è passivo. Abbiamo dato per scontato che gli input arrivino ai dendriti, si sommino linearmente, e che la decisione di sparare avvenga tutta al collinetto assonico. Ma molti dendriti hanno loro canali voltaggio-dipendenti e possono generare spike dendritici locali. L’integrazione non è una semplice somma: il dendrite fa già del calcolo non lineare prima che il segnale arrivi al collinetto. La metafora del “neurone come singola unità di soglia” — comoda, e alla base del neurone artificiale — sottostima quanto calcolo avviene dentro un solo neurone biologico.

“Tutto-o-nulla” vale per lo spike propagato, non per tutto il neurone. Il principio del tutto-o-nulla descrive il potenziale d’azione che viaggia lungo l’assone. Ma il neurone usa anche segnali graduati: i potenziali postsinaptici nei dendriti sono graduati, e alcuni neuroni (per esempio nella retina) trasmettono prevalentemente con segnali graduati e quasi non usano spike. “Il neurone comunica con spike tutto-o-nulla” è vero per la maggior parte dei neuroni che proiettano lontano, non è una legge universale del tessuto nervoso.

Il dibattito sulla codifica non è chiuso, e nessuno dei due modelli è “la verità”. È il punto da non lasciare ambiguo. Rate coding e temporal coding sono modelli, lenti attraverso cui leggere i dati, non descrizioni complete e mutuamente esclusive di cosa il cervello fa.

Esistono anche codici di popolazione, in cui l’informazione sta nel pattern congiunto di attività di molti neuroni e non è leggibile da nessuno di loro preso da solo. Trattare “il cervello usa il rate coding” come un fatto stabilito è un errore: è un’ipotesi utile in molti contesti, smentita in altri.

Attenzione all’analogia con il digitale. Lo spike tutto-o-nulla invita a dire “il neurone è digitale, lo spike è un bit”. È un’analogia seducente e fuorviante. Lo spike è discreto in ampiezza, ma il tempo in cui accade è una variabile continua, e il temporal coding mostra che quel tempo continuo porta informazione. Un sistema con simboli discreti in ampiezza ma collocati in un tempo continuo non è un sistema digitale: è un ibrido che non corrisponde né a un computer digitale né a un calcolatore analogico. La tentazione di dire “spike = bit” va resistita.

Il modello presuppone una membrana spazialmente uniforme. L’equazione di bilancio della corrente di Hodgkin-Huxley descrive un pezzo di membrana, trattato come se fosse omogeneo. Per modellare un assone intero — o peggio, un neurone con dendriti ramificati — bisogna spezzarlo in molti compartimenti, ciascuno con la sua equazione, accoppiati tra loro: i cosiddetti modelli compartimentali.

La geometria conta. Due neuroni con gli stessi canali ionici ma una diversa forma dendritica integrano gli input in modo diverso. Il modello del 1952, nato su un assone gigante quasi cilindrico e uniforme, ha avuto vita facile proprio perché quel preparato era geometricamente semplice; il neurone corticale reale, con il suo albero dendritico, non lo è.

Il preparato era un assone a temperatura controllata, non un cervello vivo. Le cinetiche dei canali — la velocità con cui $m$ , $n$ , $h$ inseguono il loro equilibrio — dipendono dalla temperatura. Hodgkin e Huxley lavoravano intorno ai 6-7 °C, la temperatura del laboratorio marino. A 37 °C, la temperatura del corpo di un mammifero, gli stessi canali sono molto più veloci e lo spike è più stretto. I numeri del modello del 1952 non sono i numeri di un neurone umano in attività: la struttura concettuale si trasferisce, le costanti no.

Collegamenti

Neuroni, sinapsi, plasticità: il cervello in scala operativa — il capitolo che precede questo: dà le coordinate macroscopiche (numero di neuroni, consumo, anatomia) di cui il potenziale d’azione è il dettaglio dinamico.
sinapsi-neurotrasmettitori (in preparazione) — il capitolo successivo: cosa succede quando lo spike, arrivato al terminale dell’assone, deve attraversare la fessura sinaptica. Questo capitolo si ferma deliberatamente lì.
plasticita-hebbiana (in preparazione) — come il timing relativo degli spike tra due neuroni (la plasticità dipendente dai tempi di spike) modifica la forza delle loro connessioni: il punto in cui codifica temporale e apprendimento si incontrano.
Cervello e rete neurale: somiglianze reali e analogie ingannevoli — il confronto sistematico tra neurone biologico e neurone artificiale, di cui questo capitolo fornisce il lato biologico: spike discreti contro attivazione continua.
corteccia-architettura (in preparazione) — come i neuroni che generano questi spike sono organizzati in strati e colonne nella corteccia cerebrale.
predictive-processing-neuroscienze (in preparazione) — una teoria su cosa i treni di spike rappresentano: non lo stimolo grezzo, ma l’errore tra una predizione interna e l’input.
Reti neurali 1982-2010: backprop riscoperto — la riscoperta della backpropagation e delle reti multistrato: il punto in cui il “neurone artificiale”, ispirato vagamente al biologico, prende la sua forma matematica autonoma, lontana dalla neurofisiologia.

Per andare oltre

Hodgkin A.L., Huxley A.F. (1952), “A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve”, The Journal of Physiology 117: 500-544. Il paper originale. Denso ma sorprendentemente leggibile: la parte iniziale, che racconta la costruzione del circuito, è accessibile a chi ha basi di fisica liceale.
Kandel E.R. et al. (2013), Principles of Neural Science, 5a ed., McGraw-Hill. Il manuale di riferimento del campo; la parte sulla biologia cellulare del neurone copre in modo esteso e rigoroso tutto questo capitolo.
Bear M.F., Connors B.W., Paradiso M.A. (2020), Neuroscience: Exploring the Brain, 4a ed., Wolters Kluwer. Più didattico di Kandel, calibrato su un lettore senza prerequisiti specialistici; ottimo per fissare l’intuizione prima di passare al formalismo.
Izhikevich E.M. (2003), “Simple Model of Spiking Neurons”, IEEE Transactions on Neural Networks 14(6): 1569-1572. Quattro pagine; mostra in concreto come si ottiene un modello a basso costo che resta biologicamente espressivo.
Gerstner W., Kistler W.M., Naud R., Paninski L. (2014), Neuronal Dynamics, Cambridge University Press. Disponibile gratuitamente online. Il riferimento moderno per i modelli di neurone e per la teoria della codifica neurale; il capitolo 7 affronta il problema della codifica con il rigore che questo capitolo ha solo accennato.