La sinapsi: come due neuroni si parlano attraverso un vuoto

Tra un neurone e il successivo c’è uno spazio: venti-quaranta miliardesimi di metro che il segnale elettrico, da solo, non può attraversare. La soluzione che la biologia ha trovato — convertire l’impulso elettrico in una nuvola di molecole, e di nuovo in impulso — non è un dettaglio anatomico: è il punto preciso in cui il cervello smette di essere un cablaggio e diventa qualcosa che amplifica, inibisce, modula e cambia con l’esperienza.

Nella notte tra il sabato santo e la domenica di Pasqua del 1921, Otto Loewi (1873-1961, farmacologo austriaco, allora all’Università di Graz) sogna un esperimento. Si sveglia, lo scribacchia su un foglietto sul comodino, si riaddormenta. Al mattino il foglietto è illeggibile. La notte dopo fa lo stesso sogno; questa volta, racconterà, si veste alle tre del mattino e va in laboratorio.

L’esperimento è di una semplicità disarmante. Loewi isola due cuori di rana — il cuore di rana continua a battere per un po’ fuori dal corpo, se tenuto in una soluzione fisiologica. Il primo cuore ha ancora attaccato il nervo vago, il nervo che ne rallenta il battito. Loewi stimola elettricamente quel nervo: il primo cuore rallenta, come previsto. Poi fa la mossa che conta. Preleva un po’ del liquido che bagnava il primo cuore e lo versa sul secondo, che il nervo vago non ce l’ha. Il secondo cuore rallenta anche lui.

Se a far rallentare il secondo cuore è il liquido, allora il nervo vago, quando viene stimolato, non agisce per via elettrica diretta: rilascia una sostanza. Loewi la chiama, senza poterla ancora identificare, Vagusstoff — la “sostanza del vago”. Sarà riconosciuta come acetilcolina. È la prima prova diretta che i neuroni, almeno in qualche caso, comunicano per via chimica. Il risultato esce su Pflügers Archiv (vol. 189, pagine 239-242) nello stesso 1921, e nel 1936 vale a Loewi il premio Nobel, condiviso con il farmacologo inglese Henry Dale.

L’esperimento di Loewi resta un piccolo capolavoro di economia: due cuori, una soluzione salina, un nervo da stimolare, e una domanda di mezzo secolo chiusa in una mattina. Non chiude tutto — non identifica la sostanza, non spiega il meccanismo, e per anni qualcuno sospetterà che la trasmissione chimica valga solo per organi lenti come il cuore e non per il sistema nervoso vero e proprio. Ma fissa un punto: una sinapsi, almeno una, parla per via chimica.

Questo capitolo è il terzo della Parte III. Il precedente, Il potenziale d’azione, ha seguito il segnale elettrico dalla sua nascita fino al terminale dell’assone, e lì si è fermato di proposito. Il segnale è arrivato in fondo al neurone. Ma il neurone successivo è un’altra cellula, separata. Cosa succede nel punto di contatto — anzi, di non-contatto — tra i due, è il tema di queste pagine.

Perché questo capitolo

Tre ragioni: una di completamento, una di funzione, una di igiene concettuale.

Il completamento. Il capitolo sul potenziale d’azione ha descritto come un singolo neurone trasmette un segnale lungo se stesso. Ma un neurone isolato non calcola niente. Il calcolo nasce dalle connessioni: ottantasei miliardi di neuroni connessi da un numero di sinapsi che si stima nell’ordine delle centinaia di migliaia di miliardi. La sinapsi è l’unità di connessione. Senza capire la sinapsi, si ha la fisica del singolo cavo ma non si ha la rete.

La funzione. La sinapsi non è un semplice connettore passivo, un punto di saldatura. È il luogo dove avvengono le operazioni che rendono un cervello qualcosa di più di un fascio di fili: l’amplificazione di un segnale debole, la sua inversione di segno — la trasformazione di un “accendi” in uno “spegni” — la modulazione lenta dello stato di interi circuiti, e la modifica della forza della connessione con l’esperienza. Tutto questo accade alla sinapsi. Il neurone trasmette; la sinapsi decide cosa della trasmissione conta.

L’igiene concettuale. Chi lavora con reti neurali artificiali incontra ogni giorno la parola peso: il numero che, su una connessione, scala l’input prima di passarlo oltre. Il peso artificiale viene spesso descritto come l’equivalente di una sinapsi. La somiglianza c’è ed è utile da capire, ma è un’analogia, e va trattata come tale: una sinapsi biologica fa cose — conversione di dominio, rilascio probabilistico, modulazione chimica — che un peso, un numero reale statico, non fa. Una sezione dedicata di questo capitolo traccia il confine con precisione. Anticiparlo qui serve a leggere il resto senza confondere le due cose.

Contesto: mezzo secolo per sapere se il segnale era elettrico o chimico

La parola viene prima della cosa. Nel 1897 il fisiologo inglese Charles Sherrington (1857-1952, futuro premio Nobel 1932) ha bisogno di un nome per il punto in cui un neurone incontra il successivo. In un capitolo che scrive per il Textbook of Physiology di Michael Foster, propone synapse, dal greco syn-haptein, “afferrare insieme”. La scelta del nome porta con sé una tesi: Sherrington scrive che la punta del ramo di un assone “non è in continuità con, ma soltanto in contatto con” la cellula su cui arriva. Contatto, non fusione. È la posizione che Santiago Ramón y Cajal aveva sostenuto contro la teoria reticolare — la storia è raccontata nel capitolo Neuroni, sinapsi, plasticità.

Conviene fissare la portata di quel nome. Prima di Sherrington la parola “sinapsi” non esisteva, e il punto di contatto tra neuroni non aveva un’etichetta propria: lo si descriveva di volta in volta, con perifrasi. Dare un nome a un oggetto è un atto teorico — significa affermare che quell’oggetto esiste come entità a sé, degna di essere studiata per conto suo. Sherrington, coniando synapse, non descrive soltanto: stabilisce che il punto di giunzione è una cosa, non un dettaglio del cablaggio. Mezzo secolo di ricerca, da Loewi a Katz, sarà il lavoro di riempire quel nome di meccanismo.

Avere un nome, però, non significa sapere come funziona la cosa nominata. E qui comincia uno dei dibattiti più lunghi e più aspri della fisiologia.

La domanda è secca: quando il segnale arriva alla sinapsi, come passa dall’altra parte? Due risposte possibili. La prima: per via elettrica, la corrente di un neurone induce direttamente una corrente nel successivo. La seconda: per via chimica, il primo neurone rilascia una sostanza che il secondo riceve.

Per circa mezzo secolo i due schieramenti si fronteggiano. Nel gergo dei meeting della Physiological Society britannica vengono soprannominati i soup (la “zuppa”, i chimici) e gli sparks (le “scintille”, gli elettrici). La “guerra dei soup e degli sparks” non è una metafora retrospettiva: è il modo in cui i protagonisti stessi descrivevano la disputa.

Dalla parte dei soup. Otto Loewi, con l’esperimento dei due cuori del 1921, ha l’evidenza più pulita. Henry Dale (1875-1968, farmacologo inglese) identifica le sostanze e ne studia gli effetti. La loro tesi: c’è un messaggero chimico.

Dalla parte degli sparks. Il capofila è John Eccles (1903-1997, neurofisiologo australiano, allievo proprio di Sherrington). L’argomento di Eccles è ragionevole: la trasmissione sinaptica, in certi casi, sembra troppo rapida perché ci sia il tempo di rilasciare una sostanza, farla diffondere e farla agire. Una scintilla elettrica sarebbe istantanea; una zuppa chimica no.

La disputa si chiude in modo istruttivo, e in due tempi. Primo tempo: tra il 1951 e il 1952 Eccles, usando microelettrodi infilati dentro i motoneuroni del midollo spinale, misura direttamente cosa succede sulla membrana postsinaptica. I suoi stessi dati contraddicono l’ipotesi elettrica che difendeva. Eccles fa una cosa rara per uno scienziato a quel punto della carriera: cambia idea, e passa dalla parte dei soup. Riceverà il Nobel nel 1963 — insieme ad Alan Hodgkin e Andrew Huxley — proprio per il lavoro sui meccanismi ionici dell’eccitazione e dell’inibizione sinaptica.

Secondo tempo, l’ironia finale: proprio mentre si afferma che tutte le sinapsi sono chimiche, si scoprono le sinapsi elettriche. Esistono. Sono una piccola minoranza — meno dell’uno per cento del totale — ma esistono. Nessuno dei due partiti aveva avuto completamente torto. La stragrande maggioranza delle sinapsi è chimica; una frazione è elettrica; e, come si vedrà, le due fanno lavori diversi.

Le date che contano si dispongono lungo una linea abbastanza compatta.

1897 — Charles Sherrington conia il termine synapse nel manuale di Foster. Il nome porta con sé la tesi del contatto, non della continuità.

1921 — Otto Loewi, l’esperimento dei due cuori di rana. Prima prova diretta della trasmissione chimica; la sostanza è il Vagusstoff.

1926 circa — il Vagusstoff viene identificato come acetilcolina, una molecola già nota. Un nome generico per un’ignota diventa una struttura chimica precisa.

1936 — premio Nobel a Loewi e Henry Dale “per le loro scoperte relative alla trasmissione chimica degli impulsi nervosi”.

Anni Trenta-Cinquanta — la “guerra dei soup e degli sparks” anima i meeting della Physiological Society. Chimica contro elettrica.

1951-1952 — John Eccles misura, con microelettrodi intracellulari nei motoneuroni spinali, gli EPSP e gli IPSP. I dati contraddicono l’ipotesi elettrica che lui stesso difende; Eccles cambia posizione.

1952 — Paul Fatt e Bernard Katz scoprono i miniature endplate potentials: piccole depolarizzazioni postsinaptiche spontanee, alla giunzione neuromuscolare.

Anni Cinquanta-Sessanta — il microscopio elettronico mostra direttamente le vescicole sinaptiche e la fessura di venti-quaranta nanometri: conferma morfologica del modello chimico.

1954 — José del Castillo e Katz formulano l’ipotesi quantale del rilascio.

1963 — Nobel a Eccles, Hodgkin e Huxley per i meccanismi ionici dell’eccitazione e dell’inibizione.

1970 — Nobel a Katz, insieme a Julius Axelrod e Ulf von Euler, per il lavoro sulla trasmissione sinaptica e il rilascio quantale.

Da qui in avanti il capitolo procede così: prima i due tipi di sinapsi e perché esistono entrambi; poi la meccanica del rilascio chimico passo per passo; poi i neurotrasmettitori e i loro recettori; poi come gli input si sommano e il neurone “decide”; quindi il confronto, marcato, con i pesi delle reti neurali artificiali; e infine i limiti del quadro standard.

Due tipi di sinapsi, due compromessi

Cominciamo dalla geometria, perché è la geometria a imporre il problema.

La domanda di fondo è una sola: quanto spazio c’è tra le due cellule? Da quella distanza dipende tutto il resto. Se le due membrane sono quasi a contatto, la corrente può passare diretta. Se sono separate da un vuoto apprezzabile, la corrente da sola non basta e serve un meccanismo diverso. Le due risposte che la biologia ha trovato — la sinapsi elettrica e la sinapsi chimica — sono, prima ancora che due meccanismi, due scelte di distanza.

La sinapsi elettrica: contatto quasi diretto

In una sinapsi elettrica le due cellule sono separate da appena due-quattro nanometri — un nanometro è un miliardesimo di metro. A quella distanza i due neuroni sono praticamente attaccati, e sono collegati da strutture chiamate gap junction: canali proteici che mettono in comunicazione diretta i due interni cellulari.

Vale la pena guardare com’è fatto uno di questi canali, perché la struttura spiega la funzione. Ogni canale è formato da due metà, una per cellula, dette connessoni. Ogni connessone è a sua volta un anello di sei subunità proteiche, le connessine, disposte attorno a un poro centrale largo circa un nanometro e mezzo. Quando il connessone di una cellula si allinea con quello dell’altra, si forma un tunnel continuo: ioni e piccole molecole passano dall’interno di un neurone all’interno dell’altro senza mai uscire all’aperto.

La conseguenza è che la corrente passa direttamente. Non c’è conversione, non c’è messaggero, non c’è ritardo apprezzabile: la sinapsi elettrica è quasi istantanea, e nella maggior parte dei casi è bidirezionale — il segnale passa in entrambi i versi. È perfetta per quello che deve fare: sincronizzare in fretta popolazioni di neuroni, far scattare insieme i circuiti di un riflesso di fuga.

Storicamente, le sinapsi elettriche sono state descritte prima in invertebrati e in pesci — proprio nei circuiti di fuga, dove un millisecondo guadagnato può fare la differenza tra essere mangiati o no. Per un certo tempo si è pensato fossero una soluzione “primitiva”, superata nei vertebrati superiori dalla sinapsi chimica. Si è poi visto che esistono anche nel cervello dei mammiferi, dove contribuiscono a sincronizzare l’attività di gruppi di neuroni, in particolare di certi interneuroni inibitori. Non sono un residuo evolutivo: sono lo strumento giusto per un compito specifico — la sincronizzazione veloce — che la sinapsi chimica, con il suo ritardo, farebbe peggio.

Ma la sinapsi elettrica è anche “stupida”, e va detto subito perché. Trasmette la corrente com’è. Non la amplifica: se il segnale che arriva è debole, debole resta. Non ne inverte il segno: non può trasformare un input eccitatorio in uno inibitorio. È poco modulabile e poco plastica. È un filo, un buon filo, ma un filo.

La sinapsi chimica: un vuoto da attraversare

La sinapsi chimica — la stragrande maggioranza — fa una scelta opposta. La fessura tra le due cellule, la fessura sinaptica, è molto più larga: venti-quaranta nanometri. È un abisso, su questa scala. La corrente del primo neurone, da sola, non lo attraversa: si spegnerebbe.

La sinapsi chimica ha tre parti, ed è utile fissarne i nomi subito perché torneranno per tutto il capitolo. Il terminale presinaptico è il rigonfiamento all’estremità dell’assone del neurone che invia. La fessura sinaptica è il vuoto. La membrana postsinaptica appartiene al neurone (o alla cellula muscolare, o ghiandolare) che riceve. “Pre” e “post” sono definiti rispetto alla direzione del segnale: il segnale va dal pre al post, e in una sinapsi chimica va in una sola direzione.

Il modo in cui la sinapsi chimica risolve il problema del vuoto è una tripla conversione. Il segnale arriva come impulso elettrico; il terminale presinaptico lo converte in segnale chimico — una nuvola di molecole rilasciate nella fessura; la membrana postsinaptica riconverte quel segnale chimico in segnale elettrico. Elettrico, chimico, elettrico.

Questa conversione costa. Costa un ritardo sinaptico di circa mezzo millisecondo fino a qualche millisecondo — il tempo materiale di aprire i canali del calcio, fondere le vescicole, far diffondere il trasmettitore, aprire i recettori. Era esattamente questo ritardo l’argomento degli sparks: “troppo lento per essere chimico”. Avevano notato un fatto vero e ne avevano tratto la conclusione sbagliata.

Perché allora la natura, potendo usare la sinapsi elettrica istantanea, usa quasi ovunque quella chimica più lenta? Perché il ritardo si paga una volta sola, e in cambio si ottiene tutto il resto. La sinapsi chimica amplifica: un piccolo segnale presinaptico può liberare abbastanza trasmettitore da produrre un grande effetto postsinaptico. Inverte il segno: la stessa molecola, a seconda di cosa trova dall’altra parte, può eccitare o inibire. Modula: può cambiare lo stato di un circuito per minuti. E, soprattutto, è plastica: la sua forza si modifica con l’esperienza, ed è questa modificabilità il substrato fisico dell’apprendimento — il tema del capitolo successivo, plasticita-hebbiana (in preparazione). La sinapsi chimica non è un filo. È un piccolo dispositivo programmabile.

L’intuizione: due modi di vedere la sinapsi chimica

Prima di scendere nella meccanica passo per passo, conviene fissare l’idea con due immagini diverse. Non sono in concorrenza: illuminano lati diversi dello stesso oggetto. La prima riguarda la forma del messaggio, la seconda il suo costo.

Primo angolo: la staffetta con cambio di testimone

Pensa a una staffetta in cui i corridori non si toccano mai. Il primo corre con un testimone in mano — il segnale elettrico —, ma non può consegnarlo direttamente: c’è un tratto di pista, breve ma reale, che li separa. Allora, arrivato in fondo al suo tratto, il primo corridore lancia il testimone. Il testimone vola attraverso lo spazio vuoto; il secondo corridore lo afferra e riparte di corsa.

La sinapsi chimica è questa staffetta. Il testimone cambia natura tre volte: il primo corridore lo porta come corsa (segnale elettrico nel neurone presinaptico), lo lancia come oggetto in volo (il neurotrasmettitore che diffonde nella fessura), il secondo lo riprende e torna a correre (segnale elettrico nel neurone postsinaptico). Il lancio è la conversione cruciale. È quello che permette di attraversare il vuoto, ma è anche quello che costa tempo e che introduce un margine di incertezza — il testimone, in volo, può anche non essere afferrato pulito.

Questa immagine spiega due cose. Spiega perché la sinapsi chimica è unidirezionale: il testimone va dal lanciatore al ricevitore, non viceversa. E spiega perché il punto di lancio e il punto di presa sono specializzati: il terminale presinaptico è attrezzato per lanciare (vescicole, calcio, macchineria di fusione), la membrana postsinaptica per afferrare (recettori). Pre e post non sono intercambiabili, sono due mestieri diversi.

Secondo angolo: il vuoto comprato a caro prezzo

Il secondo angolo parte da una domanda quasi paradossale. Se la sinapsi elettrica è più veloce, più semplice, senza ritardo — perché il cervello la usa quasi da nessuna parte? Perché evolvere un meccanismo più lento e più complicato quando ne esiste uno più rapido?

La risposta è che il vuoto della sinapsi chimica non è un difetto da tollerare: è una risorsa comprata di proposito. Quei venti-quaranta nanometri di fessura sono lo spazio in cui un messaggio elettrico viene tradotto in un linguaggio — quello chimico — molto più espressivo. Un segnale elettrico che salta direttamente da una cellula all’altra può solo essere passato com’è. Un segnale tradotto in molecole può essere amplificato (poche molecole presinaptiche, molte molecole rilasciate), può cambiare di segno (la stessa molecola apre canali diversi a seconda del recettore), può durare a lungo (se il recettore innesca una cascata interna), può essere reso più forte o più debole nel tempo.

Detto altrimenti: la sinapsi elettrica trasmette, la sinapsi chimica elabora. Il prezzo dell’elaborazione è il ritardo di mezzo millisecondo e un meccanismo più ingombrante. Il cervello, evidentemente, ha giudicato che valesse la pena pagarlo quasi ovunque, e ha tenuto la sinapsi elettrica solo dove l’unica cosa che conta è la velocità di sincronizzazione. La fessura non è una distanza da colmare: è il banco di lavoro dove il segnale viene rifinito.

La meccanica: come si rilascia un neurotrasmettitore

Seguiamo l’evento passo per passo. Il punto di partenza è il punto d’arrivo del capitolo precedente: il potenziale d’azione è appena arrivato al terminale presinaptico.

Passo 1 — la depolarizzazione arriva al terminale. Lo spike, propagandosi lungo l’assone, raggiunge il terminale e ne depolarizza la membrana — la spinge verso valori meno negativi, come accade a ogni tratto di membrana che lo spike attraversa.

Passo 2 — si aprono i canali del calcio. Sul terminale presinaptico ci sono canali del calcio voltaggio-dipendenti: canali per lo ione calcio (Ca2+) la cui apertura è comandata dal potenziale di membrana. La depolarizzazione li apre. Il calcio è molto più concentrato fuori dalla cellula che dentro, quindi appena i canali si aprono il Ca2+ entra nel terminale.

Passo 3 — il calcio è il grilletto. Questo è il cuore del meccanismo, ed è il punto da non sbagliare. Non è la depolarizzazione in sé a far rilasciare il neurotrasmettitore: è l’ingresso di calcio. Il Ca2+ è l’anello che lega l’evento elettrico all’evento chimico. La prova è netta e si fa in laboratorio: se si toglie il calcio dal liquido extracellulare, lo spike arriva regolarmente al terminale ma il rilascio non avviene. Niente calcio, niente trasmissione.

Passo 4 — le vescicole si fondono. Dentro il terminale presinaptico il neurotrasmettitore non è sciolto libero: è impacchettato dentro le vescicole sinaptiche, minuscole sfere delimitate da membrana, ciascuna piena di alcune migliaia di molecole di trasmettitore. Molte vescicole stanno già ammassate contro la membrana del terminale, pronte. L’ingresso di calcio innesca la loro esocitosi: la vescicola fonde la propria membrana con quella del terminale e si apre verso l’esterno, rovesciando il contenuto nella fessura. C’è una macchineria proteica dedicata che esegue questa fusione e usa il calcio come segnale di “via”; i suoi dettagli molecolari sono oltre il livello di questo capitolo, ma il principio è quello: il calcio fa fondere le vescicole.

Passo 5 — il trasmettitore attraversa la fessura. Liberato nella fessura, il neurotrasmettitore diffonde attraverso i venti-quaranta nanometri di vuoto. È una distanza piccolissima: la diffusione la copre in una frazione di millisecondo.

Passo 6 — il trasmettitore si lega ai recettori. Sulla membrana postsinaptica ci sono i recettori: proteine sagomate per riconoscere e legare quella specifica molecola di trasmettitore. Il legame innesca un cambiamento nella membrana postsinaptica — quale cambiamento, dipende dal tipo di recettore, ed è l’argomento delle prossime due sezioni. Qui basti dire che il segnale chimico è stato ricevuto, e sta per essere riconvertito in segnale elettrico.

Vale la pena notare dove, in questa sequenza, va a finire il ritardo sinaptico. Non è la diffusione attraverso la fessura a costare: venti-quaranta nanometri sono una distanza che le molecole coprono quasi istantaneamente. La parte lenta è il passo 4 — l’esocitosi. Tra l’ingresso del calcio e la fusione effettiva delle vescicole passa la frazione di tempo più consistente: la macchineria proteica deve “leggere” il segnale di calcio e completare la fusione. Il ritardo che gli sparks citavano come prova contro l’ipotesi chimica era reale, ma stava lì, in un passo molto preciso. Identificare l’esocitosi come collo di bottiglia, anziché generica “lentezza chimica”, è ciò che ha trasformato un’obiezione vaga in un fenomeno misurabile.

Il rilascio è quantale: la scoperta di Katz

C’è un dettaglio del rilascio che merita una sezione a sé, perché ha cambiato il modo di pensare la sinapsi e perché torna utile quando si confronta la sinapsi biologica con la sua controparte artificiale.

Negli anni Cinquanta, Bernard Katz (1911-2003, fisiologo tedesco-britannico, allora allo University College London) studia la sinapsi più accessibile che esista: la giunzione neuromuscolare, il punto in cui un neurone motore comanda una fibra muscolare. È grande, è isolata, e ci si può infilare un microelettrodo.

Katz e Paul Fatt notano una cosa che non si aspettavano. Anche quando il nervo non è stimolato — quando non arriva nessuno spike — la membrana del muscolo mostra di tanto in tanto piccolissime depolarizzazioni spontanee. Le chiamano miniature endplate potentials, “potenziali di placca in miniatura”, e li pubblicano sul Journal of Physiology nel 1952. La spiegazione che propongono: ogni tanto, anche a riposo, una singola vescicola si fonde da sola e rilascia il suo pacchetto di acetilcolina. Quel minuscolo segnale è la firma di una vescicola.

Due anni dopo, nel 1954, Katz e José del Castillo fanno il passo decisivo. Misurano il potenziale postsinaptico prodotto da uno spike vero e lo analizzano statisticamente. Il risultato: l’ampiezza di quel potenziale non varia con continuità. Varia a gradini, e ogni gradino ha esattamente la dimensione di uno di quei segnali in miniatura. Il potenziale evocato da uno spike, in altre parole, è la somma di un numero intero di unità elementari, ciascuna grande quanto il rilascio di una vescicola.

Katz chiama quelle unità quanti. Il rilascio quantale è questa idea: il neurotrasmettitore non esce come un getto continuo regolabile a piacere, ma in pacchetti discreti e tutti uguali — le vescicole. Uno spike non rilascia “un po’ di più” o “un po’ di meno” di trasmettitore: rilascia un numero di vescicole. E quel numero è probabilistico: lo spike mette ogni vescicola pronta di fronte a una certa probabilità di fondersi, e quante effettivamente lo fanno varia da uno spike all’altro, attorno a una media. Il calcio, in questo quadro, è ciò che regola la probabilità: più calcio entra, più alta la probabilità che ogni vescicola venga rilasciata. Per questo lavoro Katz riceve il premio Nobel nel 1970.

Conviene rendere concreta l’idea con i numeri della giunzione neuromuscolare, dove la trasmissione è “abbondante”. Lì uno spike può liberare un centinaio di quanti, e il potenziale di placca che ne risulta è grande e affidabile — il muscolo riceve sempre il comando. Ma molte sinapsi del sistema nervoso centrale lavorano in un regime opposto: un terminale ha pochi siti di rilascio, ciascuno con una probabilità anche bassa di liberare il suo quanto. In quel regime lo stesso spike, ripetuto, dà a volte uno-due quanti, a volte zero. La giunzione neuromuscolare è progettata per la certezza; la tipica sinapsi centrale per la statistica.

Il punto da portare via — utile più avanti — è che la trasmissione sinaptica, alla radice, è discreta e stocastica. Non è una manopola che gira con continuità. È un conteggio di pacchetti, con un dado i cui esiti il calcio sbilancia.

I neurotrasmettitori e i loro recettori

Finora si è parlato di “neurotrasmettitore” al singolare e in astratto. Ma le molecole-messaggero sono molte, e fanno cose diverse. Conviene conoscere le principali, e soprattutto capire una regola che a prima vista sorprende.

Cosa rende una molecola un neurotrasmettitore

Vale la pena chiarire prima un punto di definizione, perché “neurotrasmettitore” è una parola usata con disinvoltura e i criteri reali sono più stretti. Storicamente, perché una sostanza fosse riconosciuta come neurotrasmettitore si chiedeva, in sostanza, che fosse presente e sintetizzabile nel neurone presinaptico, che venisse rilasciata in risposta a uno spike, che applicata artificialmente sulla membrana postsinaptica riproducesse lo stesso effetto della stimolazione del nervo, e che esistesse un meccanismo per rimuoverla dalla fessura. Sono i criteri che, applicati con rigore, hanno trasformato il Vagusstoff — un nome per una sostanza ignota — nell’acetilcolina, una molecola precisa.

Questi criteri sono stati formulati pensando ai trasmettitori “classici”: piccole molecole, impacchettate in vescicole, che agiscono in fretta su una sinapsi puntuale. Le cinque molecole che seguono sono i casi più studiati e più citati. La sezione “Dove si rompe” mostrerà che la categoria, ai bordi, è più sfumata di così.

Le cinque molecole più citate

Glutammato. È il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale. La grande maggioranza delle sinapsi eccitatorie del cervello usa glutammato. Quando si lega ai suoi recettori, tende a depolarizzare il neurone bersaglio — a spingerlo verso lo spike.
GABA (acido gamma-amminobutirrico). È il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale. È il contraltare del glutammato: tende a iperpolarizzare o a stabilizzare il neurone bersaglio, allontanandolo dallo spike. Molti farmaci ansiolitici e ipnotici agiscono potenziando l’effetto del GABA.
Dopamina. Una monoamina, classe di trasmettitori che funzionano soprattutto da modulatori. La dopamina è coinvolta nel controllo motorio, nella motivazione e nella segnalazione della ricompensa — quest’ultimo ruolo è il tema del capitolo sistemi-dopaminergici-reward (in preparazione).
Serotonina (5-HT). Un’altra monoamina modulatrice, implicata nella regolazione dell’umore, del sonno, dell’appetito. È il bersaglio di una classe di antidepressivi molto diffusa, di cui si parla tra poco.
Acetilcolina. È il Vagusstoff di Loewi, storicamente il primo neurotrasmettitore identificato. Comanda i muscoli alla giunzione neuromuscolare, opera in larga parte del sistema nervoso autonomo, e nella corteccia modula stati come l’attenzione e la veglia.

Una distinzione utile attraversa questa lista. Glutammato e GABA sono i trasmettitori del “traffico principale”: eseguono la trasmissione punto-a-punto rapida che porta l’informazione vera e propria, e sono di gran lunga i più abbondanti. Dopamina, serotonina e acetilcolina lavorano spesso, invece, come modulatori: i loro neuroni sono relativamente pochi, raggruppati in nuclei profondi, ma proiettano i loro assoni in modo diffuso su vaste regioni, e il loro effetto non è tanto trasmettere un singolo messaggio quanto regolare il tono di interi circuiti — quanto sono eccitabili, quanto sono attenti, in che stato si trovano. È il motivo per cui agiscono in larga parte su recettori metabotropici, descritti tra poco: la modulazione lenta è il loro mestiere.

La regola che sorprende: il segno lo decide il recettore

Verrebbe naturale dire “il glutammato eccita, il GABA inibisce” e archiviare la cosa come una proprietà delle due molecole. È una buona prima approssimazione per quei due casi, ma il principio generale è un altro, e va capito bene perché è centrale.

Non è il neurotrasmettitore a essere eccitatorio o inibitorio. È il recettore.

Una molecola di trasmettitore, di per sé, non “fa” niente: è una chiave. È la serratura — il recettore postsinaptico — a decidere cosa succede quando la chiave entra. Se il recettore, attivandosi, apre canali che fanno entrare ioni positivi, il neurone si depolarizza: effetto eccitatorio. Se apre canali che fanno entrare ioni negativi o uscire ioni positivi, il neurone si iperpolarizza o si stabilizza: effetto inibitorio.

La prova che il segno sta nella serratura e non nella chiave: dopamina, serotonina e acetilcolina possono produrre eccitazione o inibizione a seconda di quale recettore incontrano e in quale tessuto. La stessa acetilcolina che eccita una fibra muscolare scheletrica può rallentare il cuore — è esattamente l’esperimento di Loewi. Stessa molecola, recettori diversi, effetti opposti.

Glutammato e GABA hanno un effetto quasi sempre fisso (l’uno eccitatorio, l’altro inibitorio) semplicemente perché i loro recettori più diffusi vanno quasi sempre nella stessa direzione — non perché ci sia una legge che lega il segno alla molecola. Il segno del messaggio è scritto sul lato di chi riceve.

Recettori ionotropici e metabotropici: veloci contro lenti

I recettori postsinaptici si dividono in due grandi famiglie, e la differenza tra le due non è un tecnicismo: corrisponde a due modi diversi di usare una sinapsi.

Un recettore ionotropico è un recettore che è esso stesso un canale ionico. La molecola di trasmettitore si lega, il recettore cambia forma, e il canale che fa parte della stessa proteina si apre. Gli ioni cominciano subito a passare. È un meccanismo diretto e veloce: il canale si apre in una frazione di millisecondo e l’effetto dura pochi millisecondi. I recettori ionotropici sono adatti alla trasmissione rapida e puntuale di un singolo messaggio — un “acceso” o uno “spento” netto e immediato. (Sono chiamati anche canali ionici ligando-dipendenti: ligando-dipendenti perché ad aprirli è il legame con la molecola, non il voltaggio.)

Un recettore metabotropico lavora in modo del tutto diverso. Non è un canale: è una proteina che, quando la molecola si lega, attiva un’altra proteina dentro la cellula — una proteina G — la quale a sua volta innesca una catena di reazioni, una cascata di secondi messaggeri intracellulari. Il neurotrasmettitore è il “primo messaggero”, che resta fuori; sono molecole interne, i secondi messaggeri, a portare avanti il segnale dentro la cellula. Questa catena richiede tempo: il recettore metabotropico è lento a entrare in azione. Ma il suo effetto è molto più duraturo — da centinaia di millisecondi a minuti — e molto più vario: la cascata può aprire o chiudere canali distanti, cambiare l’eccitabilità generale della cellula, perfino influenzare l’espressione dei geni. I recettori metabotropici sono lo strumento della modulazione lenta e diffusa, non della trasmissione di un singolo bit. (Vengono anche chiamati recettori accoppiati a proteina G, in inglese GPCR.)

Uno stesso neurotrasmettitore ha quasi sempre recettori di entrambi i tipi. L’acetilcolina ha recettori nicotinici, che sono ionotropici, e recettori muscarinici, che sono metabotropici. Il glutammato ha recettori ionotropici (i recettori AMPA e NMDA) e recettori metabotropici. Il GABA ha il recettore GABA-A, ionotropico, e il GABA-B, metabotropico. La stessa molecola, quindi, può fare da messaggero veloce e puntuale su una sinapsi e da modulatore lento su un’altra: ancora una volta, è il lato postsinaptico a determinare il tipo di conversazione.

La distinzione ionotropico/metabotropico corrisponde, in fondo, a due funzioni computazionali diverse. Il recettore ionotropico trasporta un’unità di informazione: questo neurone ha sparato, adesso, e il suo segnale conta per tanto. È trasmissione. Il recettore metabotropico non trasporta un singolo evento: cambia il contesto in cui gli eventi vengono interpretati — alza o abbassa l’eccitabilità generale, modifica la risposta di altri recettori, predispone la cellula. È modulazione. Un cervello che avesse solo recettori ionotropici sarebbe una rete di interruttori veloci senza stato di fondo; uno che ne avesse solo metabotropici sarebbe tutto contesto e nessun messaggio nitido. Servono entrambi, ed è il motivo per cui quasi ogni neurotrasmettitore ha recettori di tutti e due i tipi.

Come un neurone decide: EPSP, IPSP e sommazione

Resta da chiudere il cerchio. Il trasmettitore si è legato ai recettori postsinaptici; questi hanno aperto dei canali; degli ioni stanno passando. Cosa ne risulta, sul neurone che riceve?

Potenziali postsinaptici: graduati, non tutto-o-nulla

L’apertura dei canali postsinaptici produce una variazione locale del potenziale di membrana. Se l’effetto netto è una depolarizzazione — il neurone si avvicina alla soglia per lo spike — quella variazione si chiama EPSP, excitatory postsynaptic potential, potenziale postsinaptico eccitatorio. Se l’effetto netto è un’iperpolarizzazione, o comunque una stabilizzazione che allontana il neurone dalla soglia, si chiama IPSP, inhibitory postsynaptic potential, potenziale postsinaptico inibitorio.

Qui c’è una differenza cruciale rispetto al potenziale d’azione, e va messa in evidenza perché è il perno di tutta la sezione. Il potenziale d’azione, lo spike, è tutto-o-nulla: o c’è, identico a se stesso, o non c’è. EPSP e IPSP, invece, sono graduati. Hanno ampiezza variabile — un EPSP può essere più grande o più piccolo a seconda di quanto trasmettitore è stato rilasciato e di quanti recettori si sono aperti — e si attenuano via via che si allontanano, nello spazio lungo la membrana e nel tempo dopo l’evento. Sono segnali analogici, locali, deperibili. Lo spike è digitale, propagato, stabile.

Un solo EPSP non basta quasi mai

C’è un fatto numerico che costringe tutto il resto. Un EPSP tipico, prodotto da una singola sinapsi, vale qualcosa come mezzo millivolt, forse un millivolt. Ma per portare un neurone dalla soglia — dal potenziale di riposo intorno a -65 millivolt fino alla soglia intorno a -55 — servono dieci-quindici millivolt di depolarizzazione. Un EPSP da solo arriva a un quindicesimo, a un decimo del necessario.

La conseguenza è strutturale: nessuna singola sinapsi può, da sola, far sparare il neurone postsinaptico. Per produrre uno spike servono molti input che arrivano insieme. Il neurone deve sommare.

Sommazione temporale e sommazione spaziale

La sommazione avviene in due modi, che lavorano in parallelo.

La sommazione temporale sfrutta il fatto che un EPSP non si spegne istantaneamente: dura qualche millisecondo. Se la stessa sinapsi produce un secondo EPSP prima che il primo sia svanito, il secondo si appoggia su ciò che resta del primo, e i due si sommano. Una sinapsi che spara in rapida raffica costruisce così, EPSP su EPSP, una depolarizzazione molto più grande di quella di un singolo evento. L’informazione sta nella frequenza degli input.

La sommazione spaziale sfrutta invece la convergenza. Su un singolo neurone arrivano migliaia di sinapsi, distribuite sui dendriti e sul corpo cellulare. Se molte di esse producono un EPSP nello stesso momento, in punti diversi della membrana, i loro contributi viaggiano verso il punto di decisione e lì si sommano. L’informazione sta in quante sinapsi sono attive insieme.

E l’inibizione? Si somma anche lei, ma con il segno opposto. Gli IPSP sottraggono. Un neurone che riceve simultaneamente eccitazione e inibizione non fa né l’una né l’altra: fa il bilancio algebrico. È questo il senso operativo della parola “integrazione”. Il neurone, istante per istante, somma tutti gli EPSP, sottrae tutti gli IPSP, e ottiene un netto.

Quel netto converge al collinetto assonico — la zona, descritta nel capitolo sul potenziale d’azione, dove l’assone parte dal corpo cellulare e dove i canali del sodio voltaggio-dipendenti sono più densi. Il collinetto fa la verifica finale: se il bilancio netto, lì, supera la soglia, parte uno spike; se non la supera, non parte niente. Migliaia di segnali graduati e analogici entrano; una decisione tutto-o-nulla esce. La sinapsi è dove i segnali si formano e si pesano; il collinetto è dove si decide.

Perché l’inibizione non è solo “il contrario” dell’eccitazione

C’è la tentazione di trattare l’inibizione come la metà noiosa della storia: l’eccitazione fa partire gli spike, l’inibizione li frena, fine. È una lettura riduttiva, e vale la pena correggerla, perché l’inibizione fa un lavoro computazionale che l’eccitazione da sola non potrebbe fare.

Primo: senza inibizione un cervello non sarebbe stabile. Le sinapsi eccitatorie sono organizzate in circuiti pieni di anelli di feedback — neuroni che si eccitano a vicenda, direttamente o lungo catene. Un sistema fatto solo di eccitazione e feedback positivo non ha un punto di equilibrio: appena qualcosa lo accende, si accende sempre di più, fino a saturare. È, in piccolo, la dinamica di una crisi epilettica — attività che dilaga senza freno. L’inibizione è il freno che tiene il sistema in un regime di lavoro, lontano sia dal silenzio sia dalla saturazione.

Secondo: l’inibizione scolpisce. Un neurone che ricevesse solo eccitazione risponderebbe più o meno a tutto ciò che lo raggiunge. È l’inibizione mirata a renderlo selettivo: a far sì che risponda a un certo pattern di input e non a un altro simile. L’inibizione che colpisce i vicini di un neurone attivo — un motivo di circuito molto diffuso — rende il segnale più nitido, accentua i contrasti, sopprime ciò che è poco saliente. Il segnale che esce da una popolazione di neuroni non è la somma grezza degli input: è quella somma dopo che l’inibizione ne ha tagliato i bordi.

Terzo: il rapporto tra eccitazione e inibizione totali che un neurone riceve — il bilancio E/I — è esso stesso una grandezza regolata. In molte aree corticali eccitazione e inibizione arrivano in proporzione quasi costante e quasi sincrona: quando salgono gli EPSP, salgono anche gli IPSP a contenerli. Squilibri di questo bilancio sono associati a condizioni cliniche diverse. L’inibizione, insomma, non è un dettaglio sottrattivo: è metà del calcolo.

La fine del segnale

Un ultimo elemento, spesso trascurato e invece essenziale: il segnale dev’essere anche spento. Se il neurotrasmettitore restasse nella fessura, la sinapsi resterebbe accesa indefinitamente e non potrebbe trasmettere niente di nuovo. Esistono tre meccanismi di clearance, cioè di rimozione del trasmettitore dalla fessura.

Il primo è la semplice diffusione: parte delle molecole si allontana e basta. Il secondo è la degradazione enzimatica: un enzima presente nella fessura spezza la molecola di trasmettitore. Il caso da manuale è l’acetilcolinesterasi, l’enzima che taglia l’acetilcolina in due frammenti inattivi, colina e acetato, direttamente nella fessura sinaptica. Il terzo, e il più diffuso, è il reuptake o ricaptazione: proteine trasportatrici, sulla membrana del terminale presinaptico e delle cellule gliali vicine, riconoscono il trasmettitore e lo riportano dentro la cellula, dove può essere riconfezionato in vescicole e riutilizzato.

Questo terzo meccanismo è il punto di aggancio farmacologico più diretto di tutto il capitolo, e lo si incontra nella sezione sulle applicazioni.

La clearance non è un dettaglio di pulizia: è ciò che dà alla sinapsi la sua risoluzione temporale. Più in fretta il trasmettitore viene rimosso, più nitido e breve è il segnale postsinaptico, e più impulsi distinti la sinapsi può trasmettere al secondo senza che si confondano l’uno nell’altro. Una sinapsi rapida ha bisogno di una clearance rapida, esattamente come uno schermo veloce ha bisogno di pixel che si spengono in fretta. È anche per questo che i tre meccanismi convivono: la degradazione enzimatica dell’acetilcolinesterasi è velocissima e adatta a una sinapsi che deve trasmettere comandi rapidi e netti, mentre il reuptake, un po’ più lento, si accompagna a sistemi dove conta meno la nitidezza del singolo evento.

Una nota sull’analogia con i pesi delle reti neurali artificiali

Va affrontata di petto, perché è un terreno dove le classi di affermazioni scivolano con facilità. Chi conosce le reti neurali artificiali ha un riflesso: “la sinapsi è il peso”. Il riflesso non è sbagliato come immagine didattica, ma diventa sbagliato se lo si prende per più di quello che è.

Cominciamo da cosa la somiglianza coglie davvero. In una rete neurale artificiale, ogni connessione tra due unità porta un numero, il peso, che scala il segnale che la attraversa: un peso grande lascia passare un contributo grande, un peso piccolo un contributo piccolo, un peso negativo un contributo che sottrae. La sinapsi biologica, in effetti, ricorda questo: è una connessione la cui efficacia — quanto incide sul neurone bersaglio — può essere maggiore o minore. La nozione comune è “forza di connessione modulabile”. Su quel piano, e solo su quello, l’analogia tiene.

Adesso le differenze, che non sono dettagli ma differenze di natura.

Il segno. In una rete artificiale il peso ha un segno — positivo o negativo — e quel segno può cambiare liberamente durante l’addestramento: lo stesso peso può passare da eccitatorio a inibitorio. In biologia non funziona così. Una sinapsi è eccitatoria o inibitoria per via del tipo di neurone presinaptico e del tipo di recettore postsinaptico, e quel segno non è una manopola che si gira: è una proprietà strutturale della sinapsi.

La discrezione e la casualità. Il rilascio biologico è quantale e probabilistico — è la lezione di Katz: pacchetti interi, con una componente casuale. Il peso artificiale è un moltiplicatore deterministico: lo stesso input, moltiplicato per lo stesso peso, dà sempre lo stesso risultato.

La dinamica temporale. Una sinapsi biologica ha una storia su scale di tempo brevi: usata in rapida successione può facilitare o deprimere, cambiare la propria efficacia da un impulso al successivo; ha ritardi; ha una componente metabotropica lenta che modula tutto il resto. Il peso di una rete neurale, durante l’inferenza, è statico: un numero fermo.

La conversione di dominio. Una sinapsi chimica converte elettrico in chimico e di nuovo in elettrico, con tutta la macchineria — calcio, vescicole, recettori — che questo richiede. Un peso esegue una moltiplicazione.

La località dell’apprendimento. Una sinapsi biologica modifica la propria forza in base a informazioni che ha a disposizione sul posto: l’attività del neurone presinaptico e di quello postsinaptico, le concentrazioni locali, i segnali modulatori che la raggiungono. È un aggiornamento locale. La backpropagation, la regola standard con cui si addestrano le reti artificiali, fa l’opposto: calcola la correzione di ogni peso a partire da un errore misurato all’uscita della rete e propagato all’indietro lungo tutti gli strati. È un’informazione globale, che una singola sinapsi biologica non avrebbe modo di conoscere. Le due cose non solo non sono lo stesso meccanismo: è dibattuto se un meccanismo come la backpropagation possa avere un equivalente plausibile nel cervello.

E va detto a chiare lettere: tra la sinapsi biologica e il peso artificiale c’è un’analogia, non una filiazione. La regola con cui i pesi di una rete vengono aggiornati durante l’addestramento — la backpropagation — non è un modello di come cambia una sinapsi reale, e non discende dalla neurofisiologia della trasmissione sinaptica. La storia delle reti neurali artificiali si è sviluppata in larga parte per conto suo, guidata da matematica e ingegneria. La parola “sinaptico” che a volte si attacca ai pesi artificiali è un prestito lessicale, non la traccia di una discendenza. Il confronto sistematico tra cervello e rete neurale, con tutte le sue trappole, è il lavoro del capitolo Cervello e rete neurale; qui basta aver piantato il paletto: somiglianza didattica utile, sì; identità o derivazione, no.

Esempi

Un esempio numerico: quanti input servono per uno spike

Mettiamo dei numeri sulla sommazione, perché rendono concreto perché un neurone debba sommare. Prendiamo un neurone con potenziale di riposo a -65 mV e soglia a -55 mV: servono 10 mV di depolarizzazione netta per farlo sparare. Supponiamo che ogni EPSP, da una singola sinapsi eccitatoria, valga 0,5 mV al collinetto assonico.

Servono allora, in prima approssimazione, una ventina di EPSP che si sommino — perché $20 \times 0{,}5\,\text{mV} = 10\,\text{mV}$ . Possono arrivare da venti sinapsi diverse attive insieme (sommazione spaziale), oppure da poche sinapsi che sparano in raffica così fitta da accumulare venti contributi prima che il primo svanisca (sommazione temporale), o da una combinazione delle due.

Aggiungiamo l’inibizione. Se nello stesso istante sono attive anche cinque sinapsi inibitorie, ciascuna con un IPSP di -0,5 mV, queste sottraggono $5 \times 0{,}5 = 2{,}5\,\text{mV}$ . Il bilancio netto degli stessi venti EPSP scende a $10 - 2{,}5 = 7{,}5\,\text{mV}$ : sotto soglia. Il neurone non spara. Per farlo sparare ora servono altri cinque EPSP a compensare l’inibizione. I numeri sono illustrativi — variano enormemente per tipo di neurone e posizione delle sinapsi — ma l’aritmetica è quella vera: il neurone calcola una somma con segni, e la soglia è la riga che quella somma deve superare.

C’è un corollario che vale la pena estrarre. Se servono venti EPSP coincidenti per uno spike, e ogni EPSP dura solo qualche millisecondo, allora il neurone non somma “tutto ciò che ha ricevuto”: somma solo ciò che è arrivato dentro una finestra temporale stretta. Input che cadono fuori da quella finestra non contano. Il neurone, in questo senso, è anche un rivelatore di coincidenze: premia gli input che arrivano insieme e ignora quelli sparpagliati nel tempo. È una proprietà che emerge gratis dalla fisica dell’EPSP — dalla sua durata limitata — senza che nessun meccanismo dedicato debba implementarla.

Un esempio in pseudocodice: una sinapsi che integra

Il modello leaky integrate-and-fire visto nel capitolo precedente trattava la corrente in ingresso come un dato. Qui si può guardare da dove quella corrente viene: dalla somma degli eventi sinaptici. Lo pseudocodice resta volutamente minimo.

# Una sinapsi: segno fissato alla creazione, peso = forza
class Sinapsi:
    def __init__(self, peso, eccitatoria):
        self.peso = peso              # forza della connessione, >= 0
        self.eccitatoria = eccitatoria  # il segno NON cambia a runtime

    def contributo(self, spike_in_arrivo):
        if not spike_in_arrivo:
            return 0.0
        # rilascio quantale: numero intero di vescicole, con rumore
        quanti = rilascio_quantale(self.peso)   # es. Poisson(media propto peso)
        ampiezza = quanti * AMPIEZZA_QUANTO
        return ampiezza if self.eccitatoria else -ampiezza

# Il neurone postsinaptico somma EPSP e IPSP, poi confronta con la soglia
def passo_neurone(sinapsi, spike_in, V, V_riposo, V_soglia):
    netto = sum(s.contributo(spike_in[i]) for i, s in enumerate(sinapsi))
    V = V + netto                          # sommazione spaziale di EPSP/IPSP
    if V >= V_soglia:
        emetti_spike()
        V = V_riposo
    return V

Tre cose vale la pena notare. Primo: il segno della sinapsi è fissato nel costruttore e nessun metodo lo cambia — è la differenza strutturale con il peso artificiale, dove il segno è libero. Secondo: rilascio_quantale restituisce un intero con una componente casuale, non un numero continuo deterministico — è la lezione di Katz resa codice. Terzo: passo_neurone somma i contributi con il loro segno e poi confronta con la soglia: è la sommazione spaziale e la decisione tutto-o-nulla in due righe. Quello che il frammento non mostra — la dinamica metabotropica lenta, la facilitazione e la depressione a breve termine, la geometria dendritica — è esattamente ciò che separa questo modellino dalla sinapsi reale.

Il confronto con il classico “neurone artificiale” è istruttivo proprio qui. In quel modello la connessione è una sola riga: input * peso. Nel frammento sopra, la stessa connessione è un oggetto con un segno fissato, un rilascio discreto e rumoroso, e un metodo che potrebbe — in una versione più ricca — avere uno stato interno che cambia da chiamata a chiamata. La distanza tra le due righe di codice è la distanza tra l’analogia e la cosa.

Uno scenario reale: gli SSRI e la serotonina nella fessura

Una classe di farmaci antidepressivi molto diffusa sono gli SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Il loro meccanismo è esattamente la fisiologia di questo capitolo, e lo si capisce per intero solo avendo letto la sezione sulla clearance.

La serotonina rilasciata nella fessura sinaptica viene normalmente rimossa per reuptake: una proteina trasportatrice chiamata SERT la riporta dentro il terminale presinaptico, spegnendo il segnale. Un SSRI si lega a SERT e lo blocca. Il trasportatore non riesce più a fare il suo lavoro; la serotonina, non più ricaptata, resta più a lungo nella fessura; e finché resta lì continua ad agire sui recettori postsinaptici. L’effetto netto è un potenziamento e un prolungamento della trasmissione serotoninergica.

Il farmaco non aggiunge serotonina e non crea sinapsi: agisce su un singolo anello della catena descritta sopra — il reuptake — e da lì sposta l’equilibrio dell’intera sinapsi. È un esempio limpido di quanto le tre fasi (rilascio, azione sui recettori, clearance) siano un sistema: toccarne una sposta tutto il resto.

Lo stesso schema vale per altri trasmettitori e altri trasportatori. Bloccare il trasportatore della dopamina, o quello della noradrenalina, prolunga allo stesso modo l’azione di quei trasmettitori nella fessura — è il principio di altre classi di farmaci, e anche di alcune sostanze d’abuso. Il punto generale è che il trasportatore di reuptake è un bersaglio “pulito”: agisce dopo il rilascio e prima della rimozione, su un solo passo della catena. Va però aggiunta un’avvertenza onesta, ripresa più avanti: che un farmaco prolunghi la presenza di un trasmettitore nella fessura non significa che l’effetto clinico si spieghi solo con quel fatto immediato. Gli effetti terapeutici degli antidepressivi compaiono su scale di settimane, non di ore, segno che entrano in gioco adattamenti più lenti che la sola fisiologia della fessura non cattura.

Uno scenario reale: il curaro e il blocco del recettore

Il curaro — il veleno con cui alcune popolazioni amazzoniche avvelenavano le frecce — agisce su un altro anello ancora della stessa catena, e il confronto con l’SSRI è istruttivo. Alla giunzione neuromuscolare il neurone motore rilascia acetilcolina, che si lega ai recettori nicotinici (ionotropici) della fibra muscolare e la fa contrarre. Il curaro è un antagonista di quel recettore: si infila nel sito di legame del recettore nicotinico e lo occupa, senza attivarlo. L’acetilcolina viene rilasciata regolarmente, attraversa regolarmente la fessura — ma trova la serratura già occupata, e non può agire. Il muscolo non riceve il comando e si paralizza.

Due veleni, due punti diversi della stessa catena: l’SSRI agisce sulla clearance e potenzia un segnale; il curaro agisce sul recettore e blocca un segnale. Entrambi dimostrano, dal lato pratico, che la sinapsi non è un punto indivisibile: è una catena di passi, e ogni passo è un bersaglio.

Vale la pena aggiungere un terzo caso, perché chiude la rassegna dei punti di attacco. La tossina botulinica agisce ancora prima del recettore e prima della clearance: colpisce il rilascio. Disabilita la macchineria proteica che fa fondere le vescicole, così l’esocitosi non avviene e il neurotrasmettitore non esce affatto. Alla giunzione neuromuscolare il risultato è di nuovo una paralisi, ma per un motivo opposto a quello del curaro: non “la serratura è bloccata”, ma “la chiave non viene mai lanciata”. Tre veleni, tre anelli — rilascio, recettore, clearance — e la stessa lezione: capire dove un agente interviene nella catena sinaptica è capire cosa fa.

Un esempio di scala: quante sinapsi, e perché il numero conta

Vale la pena mettere un numero sulla scala, perché spiega da dove viene la capacità di calcolo del cervello. Un singolo neurone corticale riceve, in ordine di grandezza, qualcosa come diecimila sinapsi, e ne forma altrettante sui suoi bersagli. Moltiplicando per gli ottantasei miliardi di neuroni si arriva a una stima dell’ordine delle centinaia di migliaia di miliardi di sinapsi in un cervello umano.

Questo numero dice una cosa precisa sul rapporto tra neuroni e sinapsi. I neuroni sono “tanti”; le sinapsi sono tante a un altro livello — circa diecimila volte di più. Se si cerca, nel cervello, l’analogo del parametro di una rete neurale artificiale — il numero che si modifica con l’apprendimento e in cui è “scritto” ciò che il sistema ha imparato — non è il neurone: è la sinapsi. È sul piano sinaptico, non su quello del conteggio dei neuroni, che vanno fatti i confronti di capacità.

E c’è un secondo punto, sul costo. Mantenere e far funzionare quelle sinapsi — ricaricare i gradienti ionici, sintetizzare e impacchettare il trasmettitore, alimentare la macchineria di rilascio — assorbe una quota dominante dei venti watt che il cervello consuma. La trasmissione sinaptica non è solo dove avviene il calcolo: è anche dove va a finire gran parte del conto energetico.

Applicazioni pratiche

La sinapsi chimica non è solo un argomento di fisiologia: è il bersaglio di interi rami della medicina e il riferimento di alcune scelte di ingegneria.

Farmacologia. Una frazione enorme dei farmaci che agiscono sul sistema nervoso lavora sulla sinapsi, e su uno specifico anello della sua catena. Sul rilascio, sui recettori — agonisti che li attivano, antagonisti che li bloccano —, sulla degradazione enzimatica, sul reuptake. Antidepressivi, ansiolitici, antipsicotici, analgesici, anestetici, farmaci per il Parkinson: capire dove un farmaco interviene nella catena sinaptica è capire cosa fa e quali effetti collaterali ci si possono attendere.

Neurotossicologia. Molti veleni e tossine naturali sono “sonde” della sinapsi: colpiscono un passo preciso. La tossina botulinica blocca il rilascio impedendo l’esocitosi delle vescicole; il curaro blocca il recettore; alcuni gas nervini bloccano l’acetilcolinesterasi, lasciando la fessura inondata di acetilcolina. La logica è sempre la stessa: identificare un anello e spezzarlo.

Neuroscienza computazionale. Ogni simulazione di rete neurale biologicamente plausibile deve scegliere quanto della sinapsi reale modellare. La gamma va dal peso scalare statico — la sinapsi ridotta a un numero, come nelle reti neurali artificiali — fino a modelli che includono il rilascio quantale, la dinamica a breve termine, la cascata metabotropica. È un trade-off esplicito tra realismo e costo, lo stesso tipo di scelta che si fa nel capitolo precedente per il modello di neurone.

Hardware neuromorfico. I chip che implementano reti di neuroni a spike in silicio devono anche implementare le sinapsi. La scelta di quanta dinamica sinaptica realizzare nel circuito — sinapsi statiche o con plasticità a breve termine, deterministiche o stocastiche — è una decisione di progetto che incide su area, consumo e capacità computazionale del chip.

Diagnostica e psichiatria. Diverse condizioni neurologiche e psichiatriche vengono descritte, e in parte trattate, in termini di trasmissione sinaptica: troppo o troppo poco di un certo trasmettitore, recettori iper- o ipo-reattivi, squilibri del bilancio tra eccitazione e inibizione. Il quadro è quasi sempre più complesso di uno slogan tipo “depressione = poca serotonina” — i sistemi modulatori sono intrecciati e gli effetti dei farmaci si manifestano su tempi che la sola chimica della fessura non spiega — ma la sinapsi resta il livello di descrizione su cui poggia gran parte della farmacologia del sistema nervoso.

Dove si rompe

Il quadro dato finora è quello dei manuali, ed è corretto come prima approssimazione. Ma è una semplificazione, e conviene sapere dove i bordi cedono.

“Cinque neurotrasmettitori” è una lista didattica, non un inventario. Glutammato, GABA, dopamina, serotonina e acetilcolina sono i più citati, ma la lista reale è molto più lunga e in parte ancora aperta. Esistono decine di neuropeptidi che funzionano da trasmettitori o co-trasmettitori; esistono trasmettitori gassosi, come l’ossido nitrico, che non sono impacchettati in vescicole e non rispettano lo schema esocitosi-fessura-recettore descritto qui; e una stessa sinapsi può rilasciare più molecole insieme — la co-trasmissione. “I cinque grandi” è un’ottima porta d’ingresso, non un censimento.

Il rapporto uno-a-uno tra spike e rilascio non vale. Si è raccontato il rilascio come se ogni spike scatenasse, in modo affidabile, l’esocitosi di un certo numero di vescicole. In realtà molte sinapsi centrali hanno una probabilità di rilascio bassa: a un dato spike, può non uscire nessuna vescicola. La trasmissione sinaptica, su singola sinapsi e singolo impulso, è inaffidabile per costruzione. L’affidabilità, dove c’è, emerge dalla statistica di molte sinapsi e molti spike, non dal singolo evento.

La sinapsi non è statica nemmeno sui tempi brevi. Si è detto che la plasticità — la modifica duratura della forza — è materia del capitolo successivo. Ma anche senza arrivare lì, la forza di una sinapsi cambia da un impulso al successivo: usata in raffica può facilitare (ogni rilascio più forte del precedente) o deprimere (ogni rilascio più debole, perché le vescicole pronte si esauriscono). Trattare la forza sinaptica come un numero fisso, anche solo per la durata di un treno di spike, è una comodità, non un fatto.

Pre e post non sono gli unici attori: c’è la glia. Lo schema a due elementi — neurone che invia, neurone che riceve — lascia fuori le cellule gliali, in particolare gli astrociti, che avvolgono molte sinapsi, contribuiscono alla clearance del trasmettitore e in certi casi rilasciano essi stessi sostanze attive. Alcuni autori parlano di “sinapsi tripartita” per includerli. È un’area in cui il quadro standard è in evoluzione.

La sommazione non è una somma lineare. Si è descritta l’integrazione come un’addizione di EPSP e una sottrazione di IPSP, come se i contributi si combinassero come numeri su un foglio. È una buona prima approssimazione, ma il dendrite reale non è un sommatore lineare. La posizione di una sinapsi sull’albero dendritico conta — un input vicino al soma pesa diversamente da uno su un ramo lontano —, due EPSP vicini possono interferire in modo non additivo, e molti dendriti hanno canali voltaggio-dipendenti propri che generano eventi locali. Una parte del calcolo avviene dentro il dendrite, prima del collinetto assonico. “Il neurone somma e confronta con la soglia” è un modello utile, non la descrizione completa.

Il rilascio non avviene solo nelle sinapsi puntuali. Lo schema di questo capitolo è quello della sinapsi “punto-a-punto”: un terminale di fronte a una membrana postsinaptica precisa. Ma diversi sistemi — in particolare quelli modulatori, come parte di quelli dopaminergici e serotoninergici — usano una trasmissione di volume: il trasmettitore viene rilasciato in modo più diffuso e raggiunge molti bersagli nei dintorni, senza una sinapsi anatomica dedicata a ciascuno. Per quei sistemi la metafora del messaggio puntuale va sostituita con quella di una nuvola che bagna una regione.

Eccitatorio e inibitorio non sono categorie nette quanto sembrano. Si è detto che un IPSP iperpolarizza. In realtà l’effetto di una sinapsi inibitoria dipende dal potenziale di equilibrio dello ione coinvolto e dal potenziale di membrana del momento: una sinapsi GABAergica può, in certe condizioni, depolarizzare leggermente pur restando inibitoria nel senso che rende più difficile lo spike (l’inibizione “di shunt”). Inoltre, durante lo sviluppo precoce del cervello il GABA può essere addirittura eccitatorio. Il segno di una sinapsi è meno assoluto di quanto lo schema introduttivo suggerisca.

Il calcio non è solo un grilletto. Si è presentato il Ca2+ come l’interruttore che innesca l’esocitosi. È vero, ma il calcio nel terminale presinaptico fa anche altro: è esso stesso un segnale che modula la forza della sinapsi nel tempo, è alla base della facilitazione e della depressione a breve termine, ed è uno degli ingredienti della plasticità a lungo termine. “Il calcio fa fondere le vescicole” è la sua funzione più immediata, non l’unica.

L’analogia con il peso, ancora una volta. Vale la pena ripeterlo come avvertenza finale: la tentazione di leggere la sinapsi come “il peso del cervello” è forte e in parte utile, ma la sinapsi è un dispositivo dinamico, stocastico, con conversione di dominio e modulazione chimica. Schiacciarla su un numero reale statico fa perdere proprio ciò che la rende interessante. L’analogia illumina un aspetto; preso per identità, oscura tutto il resto.

Collegamenti

Il potenziale d’azione: come un neurone trasmette un segnale — il capitolo che precede questo: segue lo spike fino al terminale dell’assone e si ferma lì. Questo capitolo riprende esattamente da quel punto.
Neuroni, sinapsi, plasticità: il cervello in scala operativa — le coordinate macroscopiche: il numero di neuroni e di sinapsi, la doctrine del neurone, la fessura sinaptica vista al microscopio elettronico.
plasticita-hebbiana (in preparazione) — il capitolo successivo: come la forza di una sinapsi si modifica con l’esperienza (potenziamento e depressione a lungo termine, la regola di Hebb). Questo capitolo dice che la forza è modificabile; quello dirà con quale regola.
sistemi-dopaminergici-reward (in preparazione) — la dopamina, qui solo uno dei trasmettitori, trattata come segnale di ricompensa e di errore di predizione.
Cervello e rete neurale: somiglianze reali e analogie ingannevoli — il confronto sistematico tra biologico e artificiale, di cui questo capitolo fornisce un pezzo: la sinapsi contro il peso, con la sua analogia marcata e i suoi limiti.
corteccia-architettura (in preparazione) — come i neuroni connessi da queste sinapsi sono organizzati in strati e colonne nella corteccia.
predictive-processing-neuroscienze (in preparazione) — una teoria su cosa, alla fine, tutta questa segnalazione sinaptica calcola: l’errore tra una predizione interna e l’input.

Per andare oltre

Loewi O. (1921), “Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. I. Mitteilung”, Pflügers Archiv 189: 239-242. Il paper di quattro pagine che apre l’era della trasmissione chimica. Vale la pena leggerne almeno il resoconto: la semplicità dell’esperimento dei due cuori è una lezione di metodo.
del Castillo J., Katz B. (1954), “Quantal components of the end-plate potential”, The Journal of Physiology 124: 560-573. La formulazione dell’ipotesi quantale. Insieme a Fatt e Katz (1952) sui miniature endplate potentials, è il fondamento sperimentale dell’idea che il rilascio sia discreto.
Kandel E.R. et al. (2013), Principles of Neural Science, 5a ed., McGraw-Hill. La parte sulla trasmissione sinaptica è il riferimento standard del campo: rilascio quantale, recettori ionotropici e metabotropici, integrazione sinaptica, trattati in modo esteso e rigoroso.
Bear M.F., Connors B.W., Paradiso M.A. (2020), Neuroscience: Exploring the Brain, 4a ed., Wolters Kluwer. Più didattico di Kandel; i capitoli sulla trasmissione sinaptica e sui sistemi di neurotrasmettitori sono calibrati su un lettore senza prerequisiti specialistici.
Purves D. et al. (2018), Neuroscience, 6a ed., Sinauer/Oxford University Press. Trattazione chiara e ben illustrata della sommazione di EPSP e IPSP, delle sinapsi elettriche e del confronto con quelle chimiche.